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變異型克-雅二氏病

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變異型克-雅二氏病（英語：Variant Creutzfeldt–Jakob disease，vCJD）是傳染性海綿狀腦病中的一種[5]，臨床表現包括精神疾患、行為改變和感覺遲鈍[1]。疾病潛伏期尚不清楚，一般認為潛伏期為數年[2]。臨床症狀出現後的預期壽命大約是13個月。[1]

新型庫賈氏病（vCJD）
感染vCJD患者的扁桃體組織活檢，採用朊蛋白免疫染色。
症狀精神疾患，行為改變，感覺遲鈍[1]
起病年齡30歲以下[2]
類型傳染性海綿狀腦病
病因進食受瘋牛症感染的牛肉。[2][3]
診斷方法腦組織活檢[2]
治療對症治療[4]
預後13個月左右的預期壽命[1]
盛行率截至2012年全球約250個病例[5]
分類和外部資源
醫學專科神經病學
ICD-118E01.2
ICD-10A81.0、​F02.1
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該病由朊毒體引起[6]，主要的傳播途徑為經消化道傳播（如進食受瘋牛症感染的牛肉）[5][6]；同時患者應具有相應的基因易感性[3][5]，使用受污染的血液製品或受污染的外科手術設備也有可能感染此病[7]。該病主要透過大腦活體組織切片來診斷，但臨床上一般根據其他多個指標來診斷[2]。該病與克雅氏病都是由於朊病毒引起，但兩者在臨床表現和多種生理生化指標上有明顯差異。[6]

該病尚無有效治療手段，臨床上主要採用支持治療。[4]截至2012年，英國總共發生了約170宗病例，其他地區總共發生了50宗病例[5]。數據顯示，2000年之後該病病例明顯減少[5]。該病的平均發病年齡低於30歲[2]。該病於1996年在蘇格蘭愛丁堡由國家克雅病監測中心第一次報道。[5]

臨床表現

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症狀包括精神疾患、行為改變和感覺遲鈍。[1]

與其他克雅二氏病的區別

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變異型克-雅二氏病與其他克雅二氏病的區別主要在於：感染後的潛伏期較長，可達15年以上，有些患者可能仍未發病就已死於其他疾病；患者較為年輕，中位年齡29歲，範圍在14-48歲；臨床表現主要為神情恍惚、口齒不清、共濟失調、幻聽幻視等，進展性痴呆僅在病程後期出現；出現症狀後的平均存活時間為14個月，範圍為7.5-22.5個月；無克雅二氏病特徵性腦電波。

具體表現為變異型克-雅二氏的病患者常有感覺異常及精神症狀，包括感覺遲鈍和臉、手、足甚至半側肢體痛覺減退。最早發現的14例英國患者中，9例是以精神症狀起病的，其中以抑鬱症為主，其他精神症狀包括情感淡漠和焦慮等。許多患者有間歇發作而非持續性的妄想。在目前已知疾病發展最慢的一類患者中，精神症狀和感覺異常可存在於較長的前驅期；一旦出現神經系統症狀（通常是共濟失調），疾病就會迅速進展，常出現認知障礙、非隨意運動、運動減少、無反應、緘默等症狀。向上凝視性麻痹見於50％的患者，這在其他形式的克雅二氏病中很少見。起病時，63％的患者首先出現精神症狀，15%的患者的神經症狀比精神症狀更早出現，兩者同時出現的為22％。神經症狀通常是在起病4-6個月時出現，最早可表現為步態異常和發音含糊。絕大部分變異型克-雅二氏病患者可有中到重度認知障礙。與sCJD類似，變異型克-雅二氏病患者也可有記憶力障礙（包括聽覺區和視覺區）和執行功能障礙。[8]

傳染途徑

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瘋牛症牛肉

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在英國，主要的傳染途徑為進食受瘋牛症感染的牛肉[9]，2012年英國健康保護署的一項研究表明，每2,000個英國人中約有1個存在異常的朊病毒的累積跡象。[10]

血液製品

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2004年的一份研究顯示，變異型克-雅二氏病可以通過輸血傳播[11]。研究警告各國醫療部門官員輸血有可能導致該病在未來大規模流行。特定的血液檢測可以協助確診。[12]

精子捐贈

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在美國，為了減少該病流行的風險，美國食品藥物管理局已禁止進口任何捐精者的精子[13]。儘管如此，科學共識是捐精所帶來的風險可以忽略不計，因為沒有證據表明變異型克-雅二氏病可通過性傳播。[14][15][16]

其他動物的大腦

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由於潛在的感染問題，一項研究不建議人們吃其他動物的大腦，如松鼠。[17]

發病機制

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在英國，儘管受污染的牛肉消費量很高，但當前該病只感染了少數一部分人。在患者的基因中可以找到對此問題的一種解釋。受到朊粒病破壞的人，其PRNP蛋白被發現在129位上具有甲硫氨酸或纈氨酸，而該蛋白在其他正常蛋白結構中與正常蛋白沒有明顯差異。在高加索人種中，約40％具有兩個含甲硫氨酸的等位基因，10％具有兩個含纈氨酸的等位基因，另外50％在該位置是雜合基因。除了一個變異型克-雅二氏病感染者被發現含有雜合基因外，其他大多數感染者都具有兩個含蛋氨酸的等位基因。目前尚不清楚那些未發作的感染者是實際上已經對朊粒免疫，還是他們只有經過更長的潛伏期才會出現症狀。 [18][19]

病理學

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許多神經病理改變使變異型克-雅二氏病區別於其他克雅二氏病。最顯著的就是遍布於大腦和小腦的PrPsc高密度斑塊，而基底節和視丘斑塊密度較低。這些斑塊的紅色中心含有大量嗜酸性粒細胞，蒼白外周則為海綿狀改變（「亮紅」和「簇狀」改變）。同時，變異型克-雅二氏病患者腦組織發生神經細胞變性、減少或消失，形成廣泛的空泡樣改變，使腦組織呈海綿化，星形膠質細胞和微小膠質細胞形成，有致病性蛋白積累，無炎症細胞浸潤，最終造成腦功能衰退，導致死亡。[8]

診斷

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確診

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需要檢查腦組織以確診vCJD。 [20] 患者應具有以下確切的指征： [20]

  • 在小腦和大腦中含有許多被空泡環繞的庫魯病型澱粉樣斑塊（花斑）。 [20]
  • 免疫組織化學顯示在整個小腦和大腦中存在海綿狀變化和廣泛的朊病毒蛋白沉積。 [20]

可判斷為疑似病例

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  • 年齡小於55歲的患者或死者（一般建議醫生對死者進行腦部解剖）。[20]
  • 具有精神症狀（如神情恍惚、幻聽等）或持續的疼痛及感覺症狀（持續的疼痛或感覺障礙 ）。[20]
  • 罹患痴呆症，發病後超過4個月發生以下五種神經系統症狀中的至少兩種：共濟失調，肌陣攣，舞蹈病，反射亢進或視覺徵象（幻視）。（如果存在持續的疼痛及感覺症狀，則不需要推遲4個月來觀察神經系統症狀的發展，可直接做出疑似病例診斷）[20]
  • 正常的腦電圖或異常但不是克雅二氏病樣的腦電圖改變。[20]
  • 病程超過6個月。[20]
  • 常規檢查並未得出其他診斷結論（如阿爾茲海默病、多發性硬化症等）來解釋克雅二氏病樣症狀。[20]
  • 沒有接受屍體來源的人垂體生長激素或硬腦膜移植物的歷史。[20]
  • 直系親屬無克雅二氏病病史或此人的朊蛋白相關基因未發生突變。[20]

分類

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雖然變異型克-雅二氏病與克雅二氏病是兩種不同的疾病（儘管兩者都是由PrP朊毒體引起的）[6]，但由於兩者都缺乏有效的治療手段，且病理學相似，故實際臨床診斷中具體區分二者對於治療並無實際價值。經典克雅二氏病和變異型克-雅二氏病都是克雅二氏病的亞型。克雅二氏病主要分為三類：散發性克雅二氏病、遺傳性克雅二氏病和獲得性克雅二氏病，其中變異型克-雅二氏病與醫源性克雅二氏病都屬於獲得性克雅二氏病的一種[21][22]。經典克雅二氏病包括散發性克雅二氏病和遺傳性克雅二氏病。[23][24]

ICD-10沒有單獨的變異型克-雅二氏病代碼，此類病例根據克雅二氏病代碼（A81.0）報告。[25]

治療

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包括變異型克-雅二氏病，所有朊粒病均缺乏特效治療，主要為支持治療。有關金剛烷胺、阿糖腺苷等可以穩定或改善病情的個別報道尚待進一步證實。另有研究表明阿昔洛韋、干擾素和兩性黴素B對朊粒病無效。[8]

流行病學

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深綠色為存在vCJD病例的國家，淺綠色為存在其他朊粒病病例的國家

2006年一項發表在柳葉刀上的研究認為，通過對與變異型克-雅二氏病類似的庫魯病的研究表明該病的潛伏期可能長達50多年[26]，因為在巴布亞新幾內亞，庫魯病通過食用遺體傳播。1950年代，巴布亞紐幾內亞立法禁止食用親人遺體[27]，然而，在20世紀後期，庫魯病在某些巴布亞紐幾內亞社區的發病比率達到峰值，因此表明變異型克-雅二氏病可能也具有20至50年的類似潛伏期。學術界對這理論的批評是，雖然1950年代巴布亞紐幾內亞禁止了食用遺體，但這並不一定意味著這種做法已經結束。巴布亞人告訴賈里德·戴蒙德，在法令生效的十五年後，食用遺體的做法仍在繼續[27]。庫魯病可能已經通過埋葬屍體傳遞給了法雷人。

研究發現一些庫魯病患者存在遺傳變異，可以導致朊粒病潛伏期延長。這意味著可能有更多的人患有變異型克-雅二氏病，潛伏期更長，可能會在未來許多年後出現。 [26]

在神經系統症狀發作前兩年，變異型克-雅二氏病患者的淋巴和闌尾組織中可檢測到朊蛋白。一項英國大型研究估計患病率為493人/一百萬人，高於實際報告的病例數，這一發現表明存在大量無症狀病例且該病需要監測。[28]

英國

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1990年至2014年英國因CJD而死亡的患者數量：vCJD病例有所下降（綠色），而散發性CJD病例繼續增加（藍色）

研究人員認為，英國每2,000人中就有一人患有因食用受污染牛肉而導致的變異型克-雅二氏病[29]。該調查提供了迄今為止最有說服力的流行病學數據，並且在所有基因型中識別了比過往研究更廣泛的年齡組的異常朊粒，結果表明變異型克-雅二氏病「感染」可能比較常見。這項新研究檢查了超過32,000個匿名闌尾樣本。其中，16個樣本的朊蛋白異常陽性，表明總體患病率為每百萬人口493人，或者每2,000人中有一人可能是攜帶者。研究還發現在兩個性別的不同出生隊列（1941-1960和1961-1985）中沒有看到差異，並且在三個廣泛的地理區域中朊粒流行率沒有明顯差異。對16個陽性樣本的基因測試表明，與普通英國人群相比，編碼朊病毒蛋白（PRNP）的基因的密碼子129號位上的纈氨酸純合子（VV）的比例更高。這也與過去177名患有變異型克-雅二氏病的人不同，迄今為止所有人都是甲硫氨酸純合子（MM）。研究認為具有VV基因型的個體可能在較長的潛伏期後才會發病。[30]

社會和文化

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1997年，美國肯塔基州的一些人被發現體內攜帶有變異型克-雅二氏病。儘管這個病與飲食習慣可能存在巧合關係，但人們發現這些人都食用了松鼠的大腦[31]。2008年，英國科學家對由於某些病例的廣泛和長期暴露而導致的第二波人類病例的可能性表示擔憂[32]。2015年，一名來自紐約的男子在吃了松鼠腦後患上變異型克-雅二氏病；2017年11月到2018年4月，羅切斯特出現了四例疑似病例。[33]

限制獻血

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為了保護血液供應，1997年開始英國政府禁止任何自1980年以來曾接受輸血的志願者捐贈血液[34]，1999年後英國政府禁止藥品製造商使用英國捐血者的血液製造生物製品（如白蛋白）[35]。雖然這些限制可能會在某種程度上防止二次感染的流行，但受感染的捐血者數量尚不清楚。2013年6月，英國政府警告過去176個已死亡的患者所捐獻的血液可能因為輸血傳播而導致潛在受感染的病例增加5倍。[36]

2002年5月28日，美國食品藥品監督管理局制定臨時政策：

  • 禁止任何自1980年至1996年在某些歐洲國家停留超過六個月（或在英國停留至超過三個月）的捐血者捐贈血液。鑑於大量的美國軍方人員及其家屬曾居住在歐洲，當時預計超過7％的捐血者將由於該政策推遲捐贈，後來政策放寬至普通捐血者在歐洲停留的累計時間超過五年的禁止捐贈（軍方人員不變），而對於曾在英國停留的捐血者仍採用原政策。[37]

在紐西蘭，紐西蘭血液服務中心（NZBS）於2000年制定了措施：

  • 排除自1980年至1996年間曾在英國停留六個月以上的捐血者捐贈血液，該措施造成了10%的紐西蘭捐血者無法獻血。
  • 2003年進一步擴大限制，永久排除自1980年1月以來在英國接受輸血的捐血者捐贈血液
  • 2006年將該條款擴展到曾在愛爾蘭共和國和法國停留的捐血者。[38]

法國與德國也制定了類似的規定：

  • 1980年至1996年間曾在英國停留六個月以上的德國捐血者或停留一年以上的法國捐血者永久禁止捐贈血液。[39][40]

在加拿大，

  • 1980年至1996年間曾在英國或法國停留三個月以上（或在西歐其他國家停留五年以上；或在沙烏地阿拉伯停留六個月以上）的捐血者禁止捐贈血液，[41]
  • 1980年以來曾在西歐接受輸血治療的捐血者也禁止捐贈血液。[42]

在波蘭，

  • 任何曾於1980年至1996年間在英國、愛爾蘭或法國停留六個月以上的捐血者永久禁止捐贈血液。[43]

在捷克共和國，

  • 任何曾於1980年至1996年間在英國或法國停留六個月以上的捐血者，以及1980年以來曾在英國接受輸血治療的捐血者不允許捐贈血液。[44]

在日本，

  1. 任何曾於1980年至1996年間在英國累計停留一個月以上，或於1997年至2004年在英國累計停留六個月以上（包含1980至1996年期間停留時長）的捐血者不允許捐贈血液。
  2. 任何曾於1980至2004年間在愛爾蘭、義大利、荷蘭、沙烏地阿拉伯、西班牙、德國、法國、比利時、葡萄牙累計停留六個月以上（包含前述1在英國和後述3於瑞士停留期間）的捐血者不允許捐贈血液。
  3. 任何曾於1980年至今於瑞士累計停留六個月以上（含前述1與2之停留期間）的捐血者不允許捐贈血液。
  4. 任何曾於1980年至2004年間於奧地利、希臘、瑞典、丹麥、芬蘭、盧森堡累計停留五年以上（含前述1至3之停留期間）的捐血者不允許捐贈血液。
  5. 任何曾於1980年至今於冰島、阿爾巴尼亞、安道爾、克羅埃西亞、聖馬利諾、斯洛伐克、斯洛維尼亞、塞爾維亞（包括2008年獨立的科索沃）、捷克共和國、挪威、梵蒂岡、匈牙利、保加利亞、波蘭、波士尼亞與赫塞哥維納、北馬其頓、馬爾他、摩納哥、 黑山、 列支敦斯登、 羅馬尼亞累計停留五年以上（含前述1至4之停留期間）的捐血者不允許捐贈血液。[45]

參見

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參考文獻

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