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卡铂

化合物
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卡铂（英语：Carboplatin）以Paraplatin等商品名于市面销售，是种用于治疗多种癌症（包括卵巢癌、肺癌、头颈癌、脑瘤和神经母细胞瘤。[2]）的化学疗法药物。[2]此药物透过静脉注射方式给药。[2]

卡铂
临床资料
读音/ˈkɑːrboʊˌplætən/
商品名（英语：Drug nomenclature）Paraplatin及其他
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa695017
给药途径静脉注射
ATC码
法律规范状态
法律规范
药物动力学数据
生物利用度complete
血浆蛋白结合率Very low
生物半衰期1.1-2小时
排泄途径肾脏
识别信息
  • cis-diammine(cyclobutane-1,1-dicarboxylate-O,O')platinum(II)
CAS号41575-94-4  checkY
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.050.388 编辑维基数据链接
化学信息
化学式C6H12N2O4Pt
摩尔质量371.26 g·mol−1
3D模型（JSmol（英语：JSmol））
  • C1CC2(C1)C(=O)O[Pt-2]([NH3+])([NH3+])OC2=O
  • InChI=1S/C6H8O4.2H3N.Pt/c7-4(8)6(5(9)10)2-1-3-6;;;/h1-3H2,(H,7,8)(H,9,10);2*1H3;/q;;;+2/p-2 checkY
  • Key:OLESAACUTLOWQZ-UHFFFAOYSA-L checkY

使用后通常会出现副作用，[2]常见的有成熟血球数量减少（英语：Cytopenia）、恶心和电解质不平衡。[3][2]严重的副作用有过敏反应和突变诱发（英语：mutagenesis）。此药物可能具有致癌性，但仍需进一步研究加以证实。[2]个体于怀孕期间使用可能会对胎儿造成伤害。[2]卡铂属于铂基抗癌药物（英语：Platinum-based antineoplastic）家族，透过干扰DNA复制而发挥作用。[2][4]

卡铂是顺铂类似物，开发卡铂的原因是为将顺铂的毒性降低。[5]此药物于1972年获得美国专利（申请者必治妥施贵宝），并于1989年被美国食品药物管理局（FDA）批准作医疗用途。[6]它已被列入世界卫生组织基本药物标准清单。[7]

医疗用途

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卡铂用于治疗多种癌症（包括卵巢癌、肺癌、头颈癌、脑瘤和神经母细胞瘤）。它可用于治疗某些类型的睾丸癌，但顺铂通常会较有效。[2]它也被用于治疗三阴性乳癌。

副作用

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卡铂最大的好处是比顺铂产生较少的副作用，特别是在降低肾毒性（英语：Nephrotoxicity）方面。其所导致的恶心和呕吐不算太严重，且更易控制。[8]

卡铂的主要缺点是其具有骨髓抑制作用，而会致使用者骨髓制造血球和血小板的数量急剧减少，有时会低至正常水准的10%。这种骨髓抑制的最高点通常发生在第一次治疗后的21-28天，此后血球和血小板水平开始稳定回复，通常会接近使用卡铂之前的水平。白血球减少（嗜中性白血球低下）会引起并发症，有时可用惠尔血添（英语：filgrastim）（一种重组粒细胞刺激因子）等药物治疗。嗜中性白血球低下最显著的并发症是受到机会性微生物感染的可能性增加，而导致患者须重新入院，接受抗生素治疗。

作用机转

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卡铂异于顺铂之处在于它有一个二齿二羧酸酯（bidentate dicarboxylate。配体是环丁烷二羧酸酯，CBDCA）取代两个氯化物配体。这两种药物都是烷基化剂。

在人体中，卡铂较顺铂的排泄率为低，表示使用者体内保留的数量会较多，因此作用时间会更久（卡铂的生物半衰期为30小时，而顺铂的为1.5-3.6小时）。

卡铂与顺铂均会与DNA结合并交联，干扰癌细胞复制，抑制其生长。[9][10]

剂量

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使用卡铂24小时后，接近70%会以原形从尿液排出，表示卡铂的剂量必须根据患者的肾功能（包括肾功能能受损者）而进行调整。[11] 计算铂基抗癌药物剂量的公式 - 卡尔维特公式（Calvert formula）：[12]

 

即：药物剂量 (mg) = 目标AUC (μg·h/ml) × (肌酸酐廓清率 (ml/min) + 25)

卡铂的典型曲线下面积 (AUC) 范围为 3-7（毫克/毫升）*分钟。[11]

合成

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顺铂与硝酸银反应，然后与1,1-环丁二甲酸（cyclobutan-1,1-dicarboxylic acid）反应，而形成卡铂。[13]

 
卡铂合成过程

历史

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卡铂是一种顺铂类似物，由必治妥施贵宝和癌症研究院为降低顺铂的毒性而开发。[5][14]此药物于1989年3月获得FDA批准用于医学用途，商品名为Paraplatin。

研究

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卡铂也用于第1期精原细胞睾丸癌的辅助治疗（英语：adjuvant therapy）。研究显示这种治疗的效果并不比辅助放射治疗差，且副作用也更少。[15]而导致在临床治疗时，会有采用卡铂比采放射治疗作辅助治疗较多的趋势。[16]

卡铂与十六烷基链和聚乙二醇组合似乎可增加亲脂性和聚乙二醇化（英语：PEGylation）。这对于化学治疗，特别是对非小细胞肺癌非常有用。[17]

参考文献

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  1. ^ Product monograph brand safety updates. Health Canada. 2016-07-07 [2024-04-03]. （原始内容存档于2024-03-29）. 
  2. ^ 2.0 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7 2.8 Carboplatin. The American Society of Health-System Pharmacists. [2016-12-08]. （原始内容存档于2016-12-21）. 
  3. ^ Oun R, Moussa YE, Wheate NJ. The side effects of platinum-based chemotherapy drugs: a review for chemists. Dalton Transactions. May 2018, 47 (19): 6645–6653. PMID 29632935. doi:10.1039/c8dt00838h. 
  4. ^ Apps MG, Choi EH, Wheate NJ. The state-of-play and future of platinum drugs. Endocrine-Related Cancer. August 2015, 22 (4): R219–R233. PMID 26113607. doi:10.1530/ERC-15-0237  . hdl:2123/24426  . 
  5. ^ 5.0 5.1 Lebwohl D, Canetta R. Clinical development of platinum complexes in cancer therapy: an historical perspective and an update. Eur J Cancer. 1998, 34 (10): 1522–34 [2024-05-13]. PMID 9893623. doi:10.1016/s0959-8049(98)00224-x. （原始内容存档于2023-10-07）. 
  6. ^ Fischer J, Ganellin CR. Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. 2006: 513. ISBN 9783527607495. （原始内容存档于2016-12-20） （英语）. 
  7. ^ World Health Organization. The selection and use of essential medicines 2023: web annex A: World Health Organization model list of essential medicines: 23rd list (2023). Geneva: World Health Organization. 2023. hdl:10665/371090  . WHO/MHP/HPS/EML/2023.02. 
  8. ^ Gulbis AM, Wallis WD. 10 - Preparative Regimens Used in Hematopoietic Cell Transplantation and Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapies. Manual of Hematopoietic Cell Transplantation and Cellular Therapies. Elsevier. 2023: 125–143. ISBN 9780323798334. doi:10.1016/B978-0-323-79833-4.00010-3. 
  9. ^ Noll DM, Mason TM, Miller PS. Formation and repair of interstrand cross-links in DNA. Chemical Reviews. February 2006, 106 (2): 277–301. PMC 2505341  . PMID 16464006. doi:10.1021/cr040478b. 
  10. ^ Edelman MJ, Rupard EJ. TUMORS, MALIGNANT / Chemotherapeutic Agents. Encyclopedia of Respiratory Medicine. Academic Press. 2006: 332–338. ISBN 9780123708793. doi:10.1016/B0-12-370879-6/00409-9. 
  11. ^ 11.0 11.1 Calvert AH, Newell DR, Gumbrell LA, O'Reilly S, Burnell M, Boxall FE, et al. Carboplatin dosage: prospective evaluation of a simple formula based on renal function. Journal of Clinical Oncology. November 1989, 7 (11): 1748–1756. PMID 2681557. doi:10.1200/JCO.1989.7.11.1748. 
  12. ^ O'Cearbhaill R, Sabbatini PS. New Guidelines for Carboplatin Dosing. Memorial Sloan Kettering Cancer Center. September 1, 2012 [2014-03-27]. （原始内容存档于2014-10-31）. 
  13. ^ Vardanyan RS, Hruby VJ. 30 - Antineoplastics. Synthesis of Essential Drugs. Elsevier. 2006: 389–418. ISBN 9780444521668. doi:10.1016/B978-044452166-8/50030-3. 
  14. ^ Discovering early chemotherapy drugs. Institute of Cancer Research. [2023-10-06]. （原始内容存档于2023-10-07）. 
  15. ^ Oliver RT, Mason MD, Mead GM, von der Maase H, Rustin GJ, Joffe JK, et al. Radiotherapy versus single-dose carboplatin in adjuvant treatment of stage I seminoma: a randomised trial. Lancet. 2005, 366 (9482): 293–300. PMID 16039331. S2CID 6001898. doi:10.1016/S0140-6736(05)66984-X  . 
  16. ^ Toner GC. Testicular cancer: Optimal management of stage I seminoma in 2015. Nature Reviews. Urology. May 2015, 12 (5): 249–251. PMID 25896179. S2CID 8072355. doi:10.1038/nrurol.2015.85. 
  17. ^ Lang T, Li N, Zhang J, Li Y, Rong R, Fu Y. Prodrug-based nano-delivery strategy to improve the antitumor ability of carboplatin in vivo and in vitro. Drug Delivery. December 2021, 28 (1): 1272–1280. PMC 8238065  . PMID 34176381. doi:10.1080/10717544.2021.1938754. 

延伸阅读

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