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羟氯喹

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羟氯喹（英语：hydroxychloroquine，缩写：HCQ），在台湾称作羟氯奎宁、氢氧奎宁，或长期被简称奎宁（虽然严格而言，两者化学成分并不相同）。羟氯喹的口服[2]形式为硫酸羟氯喹（hydroxychloroquine sulfate），较为人熟知的商品名为必赖克瘘 (英语：Plaquenil)、疮宁与歼疟。在疟原虫对氯喹仍有疗效的地区，会使用羟氯喹预防及治疗疟疾[2]。羟氯喹与氯喹的区别为侧链末端含羟基：其N-乙基的取代基被β-羟基化。此外，羟氯喹也用于治疗类风湿性关节炎、红斑性狼疮和缓发性皮肤病变紫质症（英语：porphyria cutanea tarda）[2]。羟氯喹目前用于治疗2019冠状病毒病的临床试验仍在进行中，真实的疗效仍未验证。 常见副作用包括呕吐、头痛、影响视力和肌肉无力[2]。严重副作用可能包括过敏[2]。尽管无法排除所有风险，但它仍然是怀孕期间风湿病的治疗用药[3]。药物分类中，羟基氯喹属于抗疟药和4-氨基喹啉[2]。

羟氯喹
Hydroxychloroquine freebase molecule
临床资料
商品名（英语：Drug nomenclature）Plaquenil, others
其他名称Hydroxychloroquine sulfate
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa601240
核准状况
怀孕分级
给药途径口服给药（片剂）
ATC码
法律规范状态
法律规范
药物动力学数据
生物利用度不一定（平均 74%）；Tmax（英语：Cmax (pharmacology)） = 2–4.5 小时
血浆蛋白结合率45%
药物代谢肝脏
生物半衰期32–50 天
排泄途径主要由肾脏（23–25% 以药物原型排出），胆汁（<10%）
识别信息
  • (RS)-2-[{4-[(7-chloroquinolin-4-yl)amino]pentyl}(ethyl)amino]ethanol
CAS号118-42-3  checkY
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.003.864 编辑维基数据链接
化学信息
化学式C18H26ClN3O
摩尔质量335.872 g/mol
3D模型（JSmol（英语：JSmol））
  • Clc1cc2nccc(c2cc1)NC(C)CCCN(CC)CCO
  • InChI=1S/C18H26ClN3O/c1-3-22(11-12-23)10-4-5-14(2)21-17-8-9-20-18-13-15(19)6-7-16(17)18/h6-9,13-14,23H,3-5,10-12H2,1-2H3,(H,20,21) checkY
  • Key:XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N checkY

羟氯喹在1955年核准于美国治疗使用[2]。此药名列世界卫生组织基本药物标准清单，意即认可为医疗系统中最有效且安全的必备药物[4]。在2017年的美国最常处方药物排名中排名128，处方量超过500万以上[5][6]。

使用

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羟氯喹的分类属于抗疟疾药，并在疟疾的治疗中使用多年。羟氯喹的药代动力学与氯喹类似，能在胃肠道中被快速吸收并在肾脏中排泄。羟氯喹对红斑狼疮、类风湿性关节炎，以及干燥综合征也有作用[7]。体外羟氯喹治疗调节性T细胞（Treg）的主要机制为减低皮肤对紫外线的敏感性，稳定溶酶体膜，抑制变性DNA与抗体结合、细胞免疫和补体活性[8]。

治疗

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改善全球肾脏病预后组织出版的指南、欧洲风湿病联盟于2012年发布的狼疮性肾炎 (lupus nephritis、LN) 治疗指南，均建议使用羟氯喹作为LN的基础治疗用药[9]。

2019冠状病毒病疫情的应用

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在2019冠状病毒病疫情中，在中国和法国小规模临床实验中，发现对治疗2019冠状病毒病似乎有效[10]，但这个试验非随机分派，且因有明显的选择偏差，如：使用奎宁组，最终分析时排除的6人中，3人变成重症需使用呼吸器，1人死亡，反观未使用奎宁组，没人重症，没人死亡，因以上研究的偏差，本研究已被撤稿[11]。

此外，临床曾经意外发现到对于有长期服用羟氯喹需要的全身性红斑狼疮患者没发现2019冠状病毒病案例，不过国外针对风湿病患者染上2019冠状病毒病的注册资料中，已发现定期服用奎宁类药物的患者仍有人染病并死亡[12]。

也有相关研究认为氯喹有阻断病毒感染，调节免疫的作用，认为具有相似功效和毒性更大的氯喹也能起到抑制新型冠状病毒的作用，于是也投入到临床治疗应用中[13][14]。

美国食品药品监督管理局与世界各地医疗机构目前正在评估其疗效[15][16]。

2020年4月中旬，来自巴西、法国和美国退伍军人医院的最新研究表明，这种药物可能对冠状病毒患者没有帮助，甚至可能产生致命的副作用[17]。

2020年5月18日，美国总统特朗普透露，自己已经定期服用抗疟疾的药物“羟氯喹”以及锌补充剂，预防新型冠状病毒[18][19]。

2020年5月21日，巴西卫生部不理会部分专家警告，批准使用可能引起副作用的抗疟疾药物，包括“羟氯喹”，去治疗新型肺炎患者。在新指引下，病人在出现新型肺炎病征时，可以同时使用抗疟疾药物及抗生素“阿奇霉素”，但患者或家属必须签署免责书，承认药物可能引致潜在的副作用[20][21]。

2020年5月22日，美国的曼迪普·梅拉（英语：Mandeep R. Mehra）（Mandeep R. Mehra）等3名各国科学家及美国小型分析公司Surgisphere总裁，22日在国际医学杂志《柳叶刀》上发表论文表示，对于全球多个国家9.6万多名因新冠病毒感染而入院治疗的患者的治疗分析发现，使用含有羟氯喹或氯喹（同时使用或未使用大环内酯）的治疗方案，对于新冠病毒感染患者的治疗无益处，相反，反而会增加室性心律失常和院内死亡的危险。这些发现表明，这些药物不应在临床试验之外使用，需要从随机临床试验中紧急确认[22][23]。然而，2020年6月4日，除提供数据的分析Surgisphere公司总裁之外的三位作者宣布他们无法保证原始数据来源的准确性，并宣布撤稿[22]。

2020年5月25日，世界卫生组织宣布，暂停羟氯喹作为潜在治疗新型冠状病毒的临床试验[24]。

2020年6月3日，世界卫生组织总干事谭德塞表示，在评估目前收集的羟氯喹试验病亡率数据后，“团结试验” 数据安全和监控委员会建议无需修改试验方案，试验项目执行小组将恢复羟氯喹的治疗试验[25][26]。

2020年6月3日，《新英格兰医学杂志》发表的研究表明，羟氯喹不能预防新冠肺炎，羟氯喹在预防新冠病毒疾病方面并不比安慰剂药片更好，研究结果由821人参与的随机对照试验得出[27]。

2020年6月15日，美国食品和药物管理局以治疗效果不佳且副作用较大为由撤销羟氯喹治疗部分新冠患者的紧急使用授权[28][29][30][31]。

2020年7月4日，世界卫生组织以试验时无法缓解冠病住院患者病亡率为由宣布停止羟氯喹试验[32]。

禁忌症

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药品仿单建议不要给已知对4-氨基喹啉化合物过敏的人开立处方[33]。还有其他几种禁忌症[34][35]，若考虑用于治疗合并某些心脏病、糖尿病或银屑病的患者时，需要谨慎。

不良反应

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羟氯喹的治疗指数较窄，代表毒性和治疗剂量之间几乎没有差异[36]。最常见的不良反应是恶心、胃绞痛和腹泻。其他常见的不良反应包括痒[37]。最严重的不良反应影响眼睛，即使停止使用后，剂量相关的视网膜病（英语：retinopathy）变，在停用药物后仍会持续存[2]。其它研究中发现的严重神经精神不良反应包括激动（英语：Psychomotor agitation）、狂躁、失眠、幻觉、思觉失调、僵直、偏执、抑郁和自杀倾向（英语：suicidal ideation）[37]。在罕见情况下，羟氯喹与严重皮肤反应有关，如：史蒂芬斯-强森综合征、毒性表皮溶解症（英语：toxic epidermal necrolysis）和嗜酸性粒细胞增多和全身性症状的药物反应（英语：Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms）[37]。其它血液相关的异常，包括淋巴细胞减少症、嗜酸性细胞增多（英语：eosinophilia）和非典型淋巴细胞增多症（英语：lymphocytosis）[37]。

用于急性疟疾的短期治疗，不良反应可能包括腹部绞痛、腹泻、心脏问题、食欲不振、头痛、恶心和呕吐[2]。其他短期不良反应还包括低血糖和QT间期延长（英语：Drug-induced QT prolongation）[38]。也发生过特异性过敏反应（英语：Idiosyncratic drug reaction）[37]。

用于全身性红斑狼疮或类风湿性关节炎的长期治疗，不良反应包括急性症状，以及眼内色素沉淀、青春痘、贫血、毛发脱色、口腔和眼睛产生水泡、血球异常、心肌病变[38]、抽搐、视力障碍、反射减弱、情绪变化和皮肤色素沉淀、听力下降、荨麻疹、痒、肝脏问题或肝衰竭、脱发、肌肉麻痹、无力或萎缩（英语：muscle atrophy）、作恶梦、牛皮癣、阅读困难、耳鸣、皮肤发炎和剥落、皮疹、眩晕、体重下降，和偶尔会出现尿失禁[2]。若患者同时合并干癣和紫质症，羟氯喹可能会加重原本的病情[2]。

儿童可能特别容易出现羟氯喹过量的不良反应[2]。

参考资料

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