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雷帕霉素

用于器官移植患者的抗排斥药物
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雷帕霉素（rapamycin）[1]，药品通用名西罗莫司（INN/USAN：sirolimus）[2]，商品名雷帕明（Rapamune）[3]，是一种含氮三烯32环的大环内酯类化合物，具有抗真菌、抗肿瘤、强免疫抑制活性，现主要运用于肾移植的抗排异治疗。雷帕霉素通过抑制白细胞介素-2从而阻碍激活T细胞及B细胞来抑制免疫。

雷帕霉素
临床资料
核准状况
怀孕分级
  • 澳: C
给药途径口服
ATC码
法律规范状态
法律规范
药物动力学数据
生物利用度20%，在摄入高脂肪食物后则更小
血浆蛋白结合率92%
药物代谢肝脏
生物半衰期57–63小时
排泄途径主要为粪便
识别信息
  • (3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,
    26R,27R,34aS)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,
    27,32,33,34,34a-hexadecahydro-9,27-dihydroxy-3-
    [(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl]-
    1-methylethyl]-10,21-dimethoxy-6,8,12,14,20,26-
    hexamethyl-23,27-epoxy-3H-pyrido[2,1-c][1,4]-
    oxaazacyclohentriacontine-1,5,11,28,29
    (4H,6H,31H)-pentone
CAS号53123-88-9  checkY
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.107.147 编辑维基数据链接
化学信息
化学式C51H79NO13
摩尔质量914.19 g·mol−1
3D模型（JSmol（英语：JSmol））
  • O[C@@H]1CC[C@H](C[C@H]1OC)C[C@@H](C)[C@@H]4CC(=O)[C@H](C)/C=C(\C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C(=O)[C@H](C)C[C@H](C)\C=C\C=C\C=C(/C)[C@@H](OC)C[C@@H]2CC[C@@H](C)[C@@](O)(O2)C(=O)C(=O)N3CCCC[C@H]3C(=O)O4
  • InChI=1S/C51H79NO13/c1-30-16-12-11-13-17-31(2)42(61-8)28-38-21-19-36(7)51(60,65-38)48(57)49(58)52-23-15-14-18-39(52)50(59)64-43(33(4)26-37-20-22-40(53)44(27-37)62-9)29-41(54)32(3)25-35(6)46(56)47(63-10)45(55)34(5)24-30/h11-13,16-17,25,30,32-34,36-40,42-44,46-47,53,56,60H,14-15,18-24,26-29H2,1-10H3/b13-11+,16-12+,31-17+,35-25+/t30-,32-,33-,34-,36-,37+,38+,39+,40-,42+,43+,44-,46-,47+,51-/m1/s1 checkY
  • Key:QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N checkY

雷帕霉素首次发现于复活节岛土壤样品内吸水链霉菌（Streptomyces hygroscopicus）产物中[4]，雷帕霉素即得名于复活节岛在波利尼西亚语中的名字雷帕岛（Rapa Nui）[5][6]。雷帕霉素最初设想开发为抗真菌药物，但发现其具有强烈的免疫抑制及抗增殖作用而被放弃用于抗真菌治疗。1999年9月，美国食品药品管理局批准将雷帕霉素作为免疫抑制剂用于肾移植。2009年，美国国家老年研究所资助的研究显示雷帕霉素可延长小鼠的寿限，特别是其最大寿限可延长达60%。同时其也正被研究用于癌症等疾病的治疗。[7]

药用发展

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1964年，加拿大麦基尔大学的斯坦利·斯科利纳在复活节岛采集了一份土壤样本。他将该样本交给了惠氏药厂实验室，以寻求研发新型抗生素。1972年，研究员筛选出了一种可抑制真菌的物质，并预想用于治疗酵母菌感染。但之后的细胞培养实验显示，它会阻碍免疫细胞增殖。1999年，美国食品药品管理局批准雷帕霉素作为免疫抑制剂用于肾移植。20世纪80年代，研究发现雷帕霉素可抑制肿瘤生长。2007年起，雷帕霉素的两种衍生物开发用于治疗癌症，分为为辉瑞公司的坦罗莫司和诺华公司的依维莫司。2009年，巴夏普长寿与衰老研究所的兰迪·斯特朗实验室、杰克逊实验室的戴维·E·哈里森小组和密歇根大学安阿伯分校的理查德·A·米勒实验室联合报道称雷帕霉素可延长小鼠的寿限。[7]

作用机制

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雷帕霉素的作用机制为与细胞质基质中的胞浆蛋白FK506结合蛋白12（FKBP12）结合，形成雷帕霉素-FKBP12复合物。该复合物再与mTORC1结合，抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路，产生免疫抑制等作用。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）也称为FKBP-雷帕霉素相关蛋白（FRAP）、雷帕霉素与FKBP靶蛋白（RAFT）、RAPT1或SEP。早期使用的名称FRAP及RAFT反应了雷帕霉素必须先与FKBP12结合，只有FKBP12-雷帕霉素复合物才能与mTOR结合。

TOR基因

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在发现雷帕霉素对酵母和人类细胞都具有抗增殖作用后，研究人员意识到调控生长的基因是一个在长期进化中保留下来的高度保守基因。1991年，瑞士巴塞尔大学在对雷帕霉素耐药突变酵母的遗传及分子生物学研究中发现了两个有关雷帕霉素抑制作用的基因，分别为TOR1和TOR2。1994年，美国哈佛大学和怀特黑德生物医学研究所分别在哺乳动物中找到了TOR基因。[7]

TOR基因会编码一种可与其他几种蛋白质结合的酶，并与细胞内的其他蛋白形成蛋白复合物（TORC），调控多种与生长相关的细胞生理过程。其中，雷帕霉素主要影响TORC1。

TOR蛋白

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mTOR蛋白能够感知细胞内营养物的变化、缺氧、DNA损伤等压力。当机体受压力时，TOR蛋白活性将降低，通过抑制合成和分裂保存能量，并通过自噬再利用营养物，用于必要之处，等待环境的改善；而当机体压力较小时，TOR蛋白活性将提高，加速分裂生长，更快的成熟。对果蝇TOR蛋白研究后发现，其细胞在受环境压力时会选择优先合成线粒体等关键组件。[7]

TOR蛋白与胰岛素信号通路相互联系。胰岛素可在相关蛋白的协助下激活TOR信号通路。TOR蛋白与胰岛素通路为负反馈，TOR蛋白激活后可降低细胞对胰岛素的敏感性。因此，营养过剩引起的TOR蛋白过度活化将导致细胞对胰岛素耐受，从而引发高血糖及糖尿病。[7]

从生命发育的整体看，在哺乳动物幼年时期：环境压力小时，mTORC1受到胰岛素及相关生长因子激活，促进细胞成分的合成，加速细胞生长和增殖，同时抑制自噬作用；而环境压力大时，mTORC1活性降低，细胞停止复制并增强自噬作用，为细胞修复及能量系统重建提供能量和原材料。在哺乳动物成年后：若mTORC1活性持续维持于高水平，将导致蛋白质合成过度，蓄积错误折叠的蛋白质等；细胞异常增殖，导致动脉粥样硬化等疾病；细胞功能损害，导致胰岛素耐受引起的糖尿病；诱发细胞衰老，对邻近细胞产生毒性。而mTORC1的高活性又会抑制细胞自噬，从而使得细胞无法清除异常蛋白质及细胞器，最终导致机体衰老。若mTORC1活性降低，那么上述进程将减缓，从而减缓机体衰老。[7]

TOR蛋白的功能即是在生命的不同阶段调控机体的生长，有助于机体应对恶劣环境，并又在环境适宜时促进生长繁殖。通过抑制TOR蛋白活性，阻碍T细胞和B细胞的分化分裂即可抑制免疫及抑制癌症，而抑制蛋白质合成则可对阿尔茨海默氏症等合成异常类疾病产生效果。此外，总体在小鼠上显示可达到减缓衰老，延长寿限的作用。

临床应用

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预防排异反应

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雷帕霉素相比钙调磷酸酶抑制剂的优点为较低的肾脏毒性。长期应用调钙磷酸酶抑制剂的器官移植患者会倾向于发展为肾功能受损，甚至慢性肾功能衰竭，而使用雷帕霉素则可避免。雷帕霉素尤其适用于因溶血性尿毒症而进行肾移植的患者，若使用钙调磷酸酶抑制剂则可能引起该病的复发。但2008年10月7日，美国食品药品管理局批准了雷帕霉素的安全性标示变更，以警告与其使用相关的肾功能下降风险。

雷帕霉素可单独使用，也可与钙调磷酸酶抑制剂合用，如他克莫司或霉酚酸酯。雷帕霉素可能存在伤口愈合障碍及血小板减少的副作用；因此，一些器官移植中心并不会在移植手术后立即使用雷帕霉素，而是在术后数周或数月才开始应用。

雷帕霉素的最佳应用量尚未确定，现正进行着一系列临床试验。每位患者从小肠吸收雷帕霉素至血液系统的程度都不尽相同。同剂量下，部分患者的血药浓度最高可为其他患者的八倍。因此，需将血药浓度控制于适合于患者最佳浓度。这取决于下一次给药前的血药低谷浓度。

不过，其血药浓度与药物暴露量之间存在良好的相关性。雷帕霉素与他克莫司的药时曲线下面积近似，所以仅需了解两者的药代动力学类型即可。此外，在同时服药时，两者的药代动力学类型不变。他克莫司剂量校正的药物暴露量与雷帕霉素相关，所以其生物利用度类似。[8]

冠状动脉支架涂层

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雷帕霉素的抗增殖作用可用于冠状动脉支架的涂层，以防止冠状动脉球状囊血管成形术可能的形成的再狭窄。雷帕霉素配制于聚合物涂层中缓控释放，可用于冠状动脉介入治疗愈合期治疗。几个大型的临床研究已证明，使用雷帕霉素洗脱支架的患者与使用裸金属支架的患者相比，其再狭窄率更低，从而能减少重复手术的概率。一种雷帕霉素洗脱冠状动脉支架已由强生公司下的分公司上市销售。[9]但该支架可能会增加血管栓塞的风险。[10]

晚期肾细胞癌

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mTORC1参与的细胞功能包含营养、能量代谢、氧化还原的感测、控制蛋白质合成等。[11]若感测生长环境压力大，例如缺氧或营养不足，mTOR将受抑制，降低细胞生长与复制的速度；相反地，若环境合适则推动细胞生长与复制，不受控制的mTOR活化则可能导致细胞的癌化。mTOR蛋白接收来自上游PI3K/AKT途径的刺激后，带动下游蛋白质如4EBP, S6K的讯号传递。

而雷帕霉素具抑制mTORC1途径的功能，Everolimus即是抑制mTOR蛋白的标靶药物。[12]借由抑制mTOR蛋白，以抑制肿瘤细胞生长、血管增生及代谢功能，达到减缓肿瘤细胞生长、扩散或凋亡。唯其降低免疫的副作用，服用后可能造成白血球数目降低、血小板缺乏、皮疹与口腔发炎。[13]

目前美国FDA已核准使用于治疗晚期肾细胞癌，卫生福利部也于2011年2月1日后纳入健保给付，可以用于经“sunitinib或sorafenib治疗失败之晚期肾细胞癌病患”之后，作为晚期肾细胞癌的第二线标靶药物。[14]

副作用

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肺毒性

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雷帕霉素治疗过程中可出现严重的肺毒性并发症[15][16][17][18][19][20][21]，特别是肺移植患者[22]。雷帕霉素与其他大环内酯类mTOR抑制剂引起间质性肺炎的机制目前尚不清楚，可能与mTOR通路无关。[23][24][25]该间质性肺病非剂量依赖，但更常见于已有肺部疾病的患者。[15][26]

癌症风险

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与所有免疫抑制剂一样，雷帕霉素可能会降低人体的抗癌能力，并使得一些可被自然消灭的癌细胞得以存活并增殖。在接受钙调磷酸酶抑制剂治疗的器官移植患者中，约有10%的患者在70个月后会发展出皮肤肿瘤或淋巴肿瘤。但也有研究称在紫外线诱发癌症相关过程中，如DNA修复，肿瘤抑制蛋白及MMP酶，钙调磷酸酶抑制剂与雷帕霉素具不同的生化机制。[27]不过，雷帕霉素似乎也能降低一些器官移植患者的癌症风险。[28]

类糖尿病症状

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雷帕霉素通过抑制mTORC1取得大部分有益药理作用，包括动物使用中的延长寿限。但雷帕霉素也能作用于一种相关的复合物mTORC2。对mTORC2的活性的干扰可产生类似糖尿病的症状，如糖耐量下降及胰岛素不敏感。[29]

生物合成

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雷帕霉素线性聚酮生物合成的酶域

雷帕霉素生物合成的核心由聚酮合酶1型（PKS）联合非核糖体肽合成酶（NRPS）完成。雷帕霉素线性聚酮生物合成的酶域由三种多酶组成，包括RapA、RapB及RapC，共包含了14个模块。这三个多酶中，RapA完成前4个聚酮合成链延伸，后6个位于RapB，最后4个位于RapC。[30]然后，线性聚酮合成由NRPS（RapP）修饰，于聚酮合成终端增加L-六氢吡啶羧酸。最后，分子环化，生成前体产物，前雷帕霉素（prerapamycin）。[31]

 
前雷帕霉素
 
前雷帕霉素转变为雷帕霉素的5个步骤

前雷帕霉素核心大环通过5种酶的修饰将最终形成雷帕霉素。首先，核心大环由RapI，腺苷甲硫氨酸依赖型氧甲基化酶（MTase）修饰，C39甲氧基化。第二，由RapJ，细胞色素P450修饰，C9加羰基。第三，另一个甲基化酶，RapM甲氧基化C16。第四，另一个P-450，RapN在C27加羟基，并紧接着由不同的甲基化酶，RapQ将C27甲氧基化，最终形成雷帕霉素。[32]

负责雷帕霉素生物合成的基因已被确定。其具三个巨型的开放阅读框，分布为rapA、rapB和rapC，其分别编码巨型复合酶RapA、RapB和RapC。[30]rapL基因编码辅酶Ⅰ依赖赖氨酸环化脱氨酶，其可将L-赖氨酸转化为聚酮合成末端所需的L-六氢吡啶羧酸。[33][34]rapP基因嵌于PKS基因之间，并与rapC翻译耦合。rapC编码NPRS，其功能为结合L-六氢吡啶羧酸、链末端终止及前雷帕霉素的环化。此外，rapI、rapJ、rapM、rapN、rapO和rapQ都已被确定为编码修饰前雷帕霉素核心大环的修饰酶。最后，rapG和rapH已被确定为编码通过控制PKS基因的表达来积极调节雷帕霉素合成的酶。[35]

 
L-赖氨酸转化为L-六氢吡啶羧酸的机理

核心大环的生物合成起始于4,5-二羟环己基-1-烯羧酸酸，其来源于莽草酸途径。[30]但要注意的是，起始化合物在转运至模块1时失去环己烷环。之后，起始化合物通过一系列以连接在酰基载体蛋白（ACP）上的丙二酰或甲基丙二酰为底物的克莱森缩合反应进行修饰，每个聚酮合成反应增加2个碳原子。每一次缩合后，聚酮将被酶域进一步修饰，如消除或脱水。当线性聚酮合成完成时，NRPS将会把由赖氨酸环化脱氨酶合成的L-六氢吡啶羧酸结合至聚酮末端。之后，NSPS环化聚酮，形成前雷帕霉素。核心大环之后通过一系列的甲基化酶甲氧基化及P-450氧化，最终生存雷帕霉素。

研究

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复活节岛上纪念发现雷帕霉素的牌匾

癌症

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雷帕霉素的抗增殖作用有可能被运用于治疗癌症。雷帕霉素可抑制肾移植患者所患卡波西氏肉瘤的进程。其他mTOR抑制剂，如西罗莫司及依维莫司正在被测试用于多形性成胶质细胞瘤及套细胞淋巴瘤的治疗。

现已被证明，阿霉素与雷帕霉素联用可推动缓解小鼠AKT阳性淋巴瘤。AKT信号可促进AKT阳性淋巴瘤细胞存活，并影响化疗药物如阿霉素或环磷酰胺的细胞毒性。雷帕霉素可阻断AKT信号，使细胞失去化疗药物抗性。此外，雷帕霉素对Bcl-2阳性淋巴瘤细胞完全无效，eIF4E表达淋巴瘤也对雷帕霉素不敏感。[36][37][38][39]

延长老鼠寿限

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2006年，雷帕霉素是第一个发现具有延长真核生物寿限的药物。[40]并发现雷帕霉素对酵母细胞寿限存在剂量反应影响。2009年发现，投喂雷帕霉素的雄性小鼠和雌性小鼠寿限分别延长了28%和38%，最高寿限分别延长了9%和14%。值得注意的是，9月龄和20月龄小鼠运用雷帕霉素的效果相同，而20月龄的小鼠相当于人类年龄的60岁。[7]这表明，对于人类的有效抗衰老治疗可能只需运用于高龄阶段，而非终身。[41]不过，因雷帕霉素存在强烈的免疫抑制作用，人类服用雷帕霉素存在严重感染的风险。[42]因不确定雷帕霉素对于人类是否具有类似的延长寿限的作用，所以研究者警告健康人群不应为此使用雷帕霉素。

美国罗斯威尔·帕克癌症研究所的米哈伊尔·V·布拉格斯克隆尼认为TOR蛋白在机体成熟后，将会推动机体衰老死亡。TOR蛋白活性抑制后产生的延长寿限作用是TOR蛋白功能的“异常”效果。[7]

结节性硬化症

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主条目：结节性硬化症

研究还显示，雷帕霉素对于结节性硬化症（TSC）具疗效。结节性硬化症为先天性疾病，会在脑部、心脏、肾脏、皮肤及其他器官出现良性肿瘤。数个研究确定性指出mTOR抑制剂可缓解结节性硬化症，特别是儿童的室管膜下巨细胞星形细胞瘤及成人的血管平滑肌脂肪瘤。美国在进行许多涉及结节性硬化症的雷帕霉素类似物儿童及成人临床试验。[43]

大多数研究已注意到停止治疗后肿瘤将会复发。理论上来说，它可改善如面部血管纤维瘤、儿童多动症及自闭症等结节性硬化症症状，但这些研究还处于动物试验阶段。

小鼠自闭症

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研究者在研究雷帕霉素对结节性硬化症中发现雷帕霉素对于自闭症引起的发育迟缓具作用。他们使用3至6月大的成年自闭症小鼠试验，发现在短短3天内就可将自闭症小鼠的智力恢复至正常水平。[44]

小鼠阿尔茨海默氏症

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雷帕霉素可减少阿尔茨海默氏症脑部病变，减缓患有阿尔兹海默氏症的实验小鼠在水迷宫模型试验中的成绩下滑。[45]

其他疾病

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雷帕霉素可通过不同机制抑制艾滋病病毒的复制，包括下调辅助受体CCR5表达[46]及诱导自噬[47]。

雷帕霉素也正在被评估作为常染色体显性多囊肾病（ADPKD）的治疗药物。研究中显示雷帕霉素可减少常染色体显性多囊肾病患者的肾脏体积，并减缓肾功能丧失进程。[48]

雷帕霉素已被初步研究用于治疗早衰症。该疾病可导致人体快速衰老，于十几岁即死于中风或心脏病。[49]

参见

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参考文献

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  1. ^ Hobby, Gerren; Clark, Rebecca; Woywodt, Alexander. A treasure from a barren island: the discovery of rapamycin. Clinical Kidney Journal. 2022, 15 (10): 1971–1972. ISSN 2048-8505. PMC 9494524  . PMID 36158154. doi:10.1093/ckj/sfac116. 
  2. ^ Sehgal, S. N. Sirolimus: its discovery, biological properties, and mechanism of action. Transplantation Proceedings. 2003, 35 (3 Suppl): 7S–14S. ISSN 0041-1345. PMID 12742462. doi:10.1016/s0041-1345(03)00211-2. 
  3. ^ 程元荣. 新型强效免疫抑制剂西罗莫司(Sirolimus)的作用机理、药物代谢和临床. 四川生理科学杂志. 2000, 22 (4). doi:10.3969/j.issn.1671-3885.2000.04.007. 
  4. ^ Vézina C, Kudelski A, Sehgal SN. Rapamycin (AY-22,989), a new antifungal antibiotic. J. Antibiot. October 1975, 28 (10): 721\u20136. PMID 1102508. 
  5. ^ Pritchard DI. Sourcing a chemical succession for cyclosporin from parasites and human pathogens. Drug Discovery Today. 2005, 10 (10): 688–691. PMID 15896681. doi:10.1016/S1359-6446(05)03395-7. 
  6. ^ Meng, Yanyan; Zhang, Nan; Xiong, Yan. Novel Links in the Plant Target of Rapamycin Signaling Networks. Chinese Bulletin of Botany. 2022-01-01, 57 (1): 1. doi:10.11983/CBB21183. 
  7. ^ 7.0 7.1 7.2 7.3 7.4 7.5 7.6 7.7 David stipp. A New Path to Longevity. Scientific American. [2024-08-21]. 
  8. ^ McAlister VC, Mahalati K, Peltekian KM, Fraser A, MacDonald AS. A clinical pharmacokinetic study of tacrolimus and sirolimus combination immunosuppression comparing simultaneous to separated administration.. Ther Drug Monit. June 2002, 24 (3): 346–50 [2012-07-26]. PMID 12021624. （原始内容存档于2012-10-08）. 
  9. ^ Cypher Sirolimus-eluting Coronary Stent. Cypher Stent. [2008-04-01]. （原始内容存档于2003-04-27）. 
  10. ^ Shuchman M. Trading restenosis for thrombosis? New questions about drug-eluting stents. New England Journal of Medicine (N Engl J Med). 2006, 355 (19): 1949–52. PMID 17093244. doi:10.1056/NEJMp068234. 
  11. ^ Saxton, Robert A.; Sabatini, David M. mTOR Signaling in Growth, Metabolism, and Disease. Cell. 2017-03-09, 168 (6): 960–976. ISSN 1097-4172. PMC 5394987  . PMID 28283069. doi:10.1016/j.cell.2017.02.004. 
  12. ^ Hasskarl, Jens. Everolimus. Recent Results in Cancer Research. Fortschritte Der Krebsforschung. Progres Dans Les Recherches Sur Le Cancer. 2014, 201: 373–392. ISSN 0080-0015. PMID 24756805. doi:10.1007/978-3-642-54490-3_23. 
  13. ^ Paplomata, Elisavet; Zelnak, Amelia; O'Regan, Ruth. Everolimus: side effect profile and management of toxicities in breast cancer. Breast Cancer Research and Treatment. 2013, 140 (3): 453–462. ISSN 1573-7217. PMID 23907751. doi:10.1007/s10549-013-2630-y. 
  14. ^ 卫生福利部. 晚期腎細胞癌新藥everolimus列入健保給付. 2011-02-10 [2020-12-14]. 
  15. ^ 15.0 15.1 Chhajed, Prashant N.; Dickenmann, Michael; Bubendorf, Lukas; Mayr, Michael; Steiger, Jurg; Tamm, Michael. Patterns of pulmonary complications associated with sirolimus. Respiration; International Review of Thoracic Diseases. 2006, 73 (3): 367–374. ISSN 0025-7931. PMID 16127266. doi:10.1159/000087945. 
  16. ^ Morelon, E.; Stern, M.; Israël-Biet, D.; Correas, J. M.; Danel, C.; Mamzer-Bruneel, M. F.; Peraldi, M. N.; Kreis, H. Characteristics of sirolimus-associated interstitial pneumonitis in renal transplant patients. Transplantation. 2001-09-15, 72 (5): 787–790. ISSN 0041-1337. PMID 11571438. doi:10.1097/00007890-200109150-00008. 
  17. ^ Filippone, E. J.; Carson, J. M.; Beckford, R. A.; Jaffe, B. C.; Newman, E.; Awsare, B. K.; Doria, C.; Farber, J. L. Sirolimus-induced pneumonitis complicated by pentamidine-induced phospholipidosis in a renal transplant recipient: a case report. Transplantation Proceedings. 2011, 43 (7): 2792–2797. ISSN 1873-2623. PMID 21911165. doi:10.1016/j.transproceed.2011.06.060. 
  18. ^ Pham PT, Pham PC, Danovitch GM; et al. Sirolimus-associated pulmonary toxicity. Transplantation. April 2004, 77 (8): 1215–20 [2012-07-26]. PMID 15114088. doi:10.1097/01.TP.0000118413.92211.B6. （原始内容存档于2012-06-07）. 
  19. ^ Mingos MA, Kane GC. Sirolimus-induced interstitial pneumonitis in a renal transplant patient (PDF). Respir Care. December 2005, 50 (12): 1659–61 [2012-07-26]. PMID 16318648. （原始内容 (PDF)存档于2012-07-22）. 
  20. ^ Das BB, Shoemaker L, Subramanian S, Johnsrude C, Recto M, Austin EH. Acute sirolimus pulmonary toxicity in an infant heart transplant recipient: case report and literature review. J. Heart Lung Transplant. March 2007, 26 (3): 296–8 [2012-07-26]. PMID 17346635. doi:10.1016/j.healun.2006.12.004. （原始内容存档于2018-07-27）. 
  21. ^ Delgado JF, Torres J, José Ruiz-Cano M; et al. Sirolimus-associated interstitial pneumonitis in 3 heart transplant recipients. J. Heart Lung Transplant. September 2006, 25 (9): 1171–4 [2012-07-26]. PMID 16962483. doi:10.1016/j.healun.2006.05.013. （原始内容存档于2018-07-27）. 
  22. ^ McWilliams TJ, Levvey BJ, Russell PA, Milne DG, Snell GI. Interstitial pneumonitis associated with sirolimus: a dilemma for lung transplantation. J. Heart Lung Transplant. February 2003, 22 (2): 210–3 [2012-07-26]. PMID 12581772. doi:10.1016/S1053-2498(02)00564-8. （原始内容存档于2018-06-10）. 
  23. ^ Aparicio G, Calvo MB, Medina V; et al. Comprehensive lung injury pathology induced by mTOR inhibitors. Clin Transl Oncol. August 2009, 11 (8): 499–510. PMID 19661024. doi:10.1007/s12094-009-0394-y. 
  24. ^ Paris, A.; Goupil, F.; Kernaonet, E.; Foulet-Rogé, A.; Molinier, O.; Gagnadoux, F.; Lebas, F. X. Pneumopathie médicamenteuse sous sirolimus : interaction avec l’atorvastatine ?. Revue Des Maladies Respiratoires. 2012, 29 (1): 64–69. ISSN 1776-2588. PMID 22240222. doi:10.1016/j.rmr.2010.03.026 （法语）. 
  25. ^ Maroto, Jose Pablo; Hudes, Gary; Dutcher, Janice P.; Logan, Theodore F.; White, Charles S.; Krygowski, Mizue; Cincotta, Maria; Shapiro, Mark; Duran, Ignacio; Berkenblit, Anna. Drug-related pneumonitis in patients with advanced renal cell carcinoma treated with temsirolimus. Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology. 2011-05-01, 29 (13): 1750–1756. ISSN 1527-7755. PMID 21444868. doi:10.1200/JCO.2010.29.2235. 
  26. ^ Errasti, P.; Izquierdo, D.; Martín, P.; Errasti, M.; Slon, F.; Romero, A.; Lavilla, F. J. Pneumonitis associated with mammalian target of rapamycin inhibitors in renal transplant recipients: a single-center experience. Transplantation Proceedings. 2010, 42 (8): 3053–3054. ISSN 1873-2623. PMID 20970608. doi:10.1016/j.transproceed.2010.07.066. 
  27. ^ Weischer; et al. Calcineurin Inhibitors.... Experimental Dermatology. May 2007, 16 (5): 385–393 [2012-07-26]. PMID 17437481. doi:10.1111/j.1600-0625.2007.00555.x. （原始内容存档于2014-01-07）. 
  28. ^ Law BK. Rapamycin: an anti-cancer immunosuppressant?. Crit. Rev. Oncol. Hematol. October 2005, 56 (1): 47–60. PMID 16039868. doi:10.1016/j.critrevonc.2004.09.009. 
  29. ^ Lamming DW, Ye L, Katajisto P; et al. Rapamycin-induced insulin resistance is mediated by mTORC2 loss and uncoupled from longevity. Science. March 2012, 335 (6076): 1638–43. PMID 22461615. doi:10.1126/science.1215135. 
  30. ^ 30.0 30.1 30.2 Schwecke T, Aparicio JF, Molnár I; et al. The biosynthetic gene cluster for the polyketide immunosuppressant rapamycin. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. August 1995, 92 (17): 7839–43. PMC 41241  . PMID 7644502. doi:10.1073/pnas.92.17.7839. 
  31. ^ Gregory MA, Gaisser S, Lill RE; et al. Isolation and characterization of pre-rapamycin, the first macrocyclic intermediate in the biosynthesis of the immunosuppressant rapamycin by S. hygroscopicus. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. May 2004, 43 (19): 2551–3. PMID 15127450. doi:10.1002/anie.200453764. 
  32. ^ Gregory MA, Hong H, Lill RE; et al. Rapamycin biosynthesis: Elucidation of gene product function. Org. Biomol. Chem. October 2006, 4 (19): 3565–8. PMID 16990929. doi:10.1039/b608813a. 
  33. ^ Graziani EI. Recent advances in the chemistry, biosynthesis and pharmacology of rapamycin analogs. Nat Prod Rep. May 2009, 26 (5): 602–9. PMID 19387497. doi:10.1039/b804602f. 
  34. ^ Gatto, G. J., Jr.; Boyne, M. T., II; Kelleher,N. L.; Walsh, C. T. Biosynthesis of Pipecolic Acid by RapL, a Lysine Cyclodeaminase Encoded in the Rapamycin Gene Cluster. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128 (11): 3838–3847. PMID 16536560. doi:10.1021/ja0587603. 
  35. ^ Aparicio JF, Molnár I, Schwecke T; et al. Organization of the biosynthetic gene cluster for rapamycin in Streptomyces hygroscopicus: analysis of the enzymatic domains in the modular polyketide synthase. Gene. February 1996, 169 (1): 9–16. PMID 8635756. doi:10.1016/0378-1119(95)00800-4. 
  36. ^ Sun SY, Rosenberg LM, Wang X; et al. Activation of Akt and eIF4E survival pathways by rapamycin-mediated mammalian target of rapamycin inhibition. Cancer Res. August 2005, 65 (16): 7052–8 [2012-07-26]. PMID 16103051. doi:10.1158/0008-5472.CAN-05-0917. （原始内容存档于2009-07-14）. 
  37. ^ Chan S. Targeting the mammalian target of rapamycin (mTOR): a new approach to treating cancer. Br J Cancer. 2004, 91 (8): 1420–4. PMC 2409926  . PMID 15365568. doi:10.1038/sj.bjc.6602162. 
  38. ^ Wendel HG, De Stanchina E, Fridman JS; et al. Survival signalling by Akt and eIF4E in oncogenesis and cancer therapy. Nature: 332–7. PMID 15029198. doi:10.1038/nature02369. 
  39. ^ Novak, Kristine. Therapeutics: Means to an end. Nature Reviews Cancer. May 2004, 4 (5): 332 [2012-07-26]. doi:10.1038/nrc1349. （原始内容存档于2008-02-10）. 
  40. ^ Powers R.W.; et al. Extension of chronological life span in yeast by decreased TOR pathway signaling. Genes & Development. January 15, 2006, 20 (2): 174–184. PMC 356109  . PMID 16418483. doi:10.1101/gad.1381406. 
  41. ^ Harrison DE, Strong R, Sharp ZD; et al. Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice. Nature. July 8, 2009, 460 (7253): 392–5 [2009-07-08]. PMC 2786175  . PMID 19587680. doi:10.1038/nature08221. （原始内容存档于2009-07-12）. 简明摘要 – The Times (2009-07-08). 
  42. ^ Jocelyn Rice. First Drug Shown to Extend Life Span in Mammals. Technology Review (Massachusetts Institute of Technology). July 8, 2009: 1–2 [2009-07-09]. （原始内容存档于2011-09-12）. 
  43. ^ Tuberous Sclerosis Alliance. Current Clinical Trials. October 2009 [2009-10-14]. （原始内容存档于2009-01-22）. 
  44. ^ Ehninger D, Han S, Shilyansky C; et al. Reversal of learning deficits in a Tsc2+/- mouse model of tuberous sclerosis. Nat. Med. August 2008, 14 (8): 843–8 [2012-07-26]. PMC 2664098  . PMID 18568033. doi:10.1038/nm1788. （原始内容存档于2012-10-09）. 简明摘要 – Scientific American (2008-06-25). 
  45. ^ ScienceDaily.com Report. [2012-07-26]. （原始内容存档于2012-07-08）. 
  46. ^ Donia M, McCubrey JA, Bendtzen K, Nicoletti F. Potential use of rapamycin in HIV infection. Br J Clin Pharmacol. December 2010, 70 (6): 784–93. PMC 3014061  . PMID 21175433. doi:10.1111/j.1365-2125.2010.03735.x. 
  47. ^ Campbell GR, Spector SA. Hormonally active vitamin D3 (1{alpha},25-dihydroxycholecalciferol) triggers autophagy in human macrophages that inhibits HIV-1 infection. J Biol Chem. March 2011, 286 (21): 18890–902. PMID 21454634. doi:10.1074/jbc.M110.206110. 
  48. ^ Peces R, Peces C, Pérez-Dueñas V; et al. Rapamycin reduces kidney volume and delays the loss of renal function in a patient with autosomal-dominant polycystic kidney disease. NDT Plus (Oxford Journals). January 16, 2009, 2 (2): 133–5. ISSN 1753-0792. doi:10.1093/ndtplus/sfn210. 
  49. ^ CNN.com Clue to kids' early aging disease found （页面存档备份，存于互联网档案馆）, July 1, 2011

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