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二氟甲基鸟氨酸

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二氟甲基鸟氨酸（英语：Eflornithine，也可译为盐酸依氟鸟氨酸），是一种用于治疗非洲人类锥虫病（又称昏睡病，商品名为Ornidyl）、女性面部毛发过度生长（英语：Hirsutism）（商品名为Vaniqa）及神经母细胞瘤（商品名为Iwilfin）的药物。[1][3][4]针对昏睡病，二氟甲基鸟氨酸用于治疗由布鲁氏锥虫（英语：Trypanosoma brucei）中的gambiense亚种（主要分布于西非）引起的感染第二期（可与另一种治疗锥虫感染药物硝呋莫司一起使用）。[3][5]此药物经由静脉注射（对昏睡病及神经母细胞瘤）或局部外用方式给药（对毛发过度生长）。[3][4]二氟甲基鸟氨酸是一种鸟氨酸脱羧酶（英语：ornithine decarboxylase）抑制剂。[2]

二氟甲基鸟氨酸
临床资料
商品名（英语：Drug nomenclature）Vaniqa、Ornidyl及Iwilfin等
其他名称α-difluoromethylornithine or DFMO
AHFS/Drugs.comMonograph
核准状况
给药途径静脉注射, 局部外用
ATC码
法律规范状态
法律规范
药物动力学数据
生物利用度100% (静脉注射)
可忽略不计 (局部外用)
药物代谢不受代谢
生物半衰期8小时
排泄途径肾脏
识别信息
  • (RS)-2,5-Diamino-2-(difluoromethyl)pentanoic acid
CAS号70052-12-9  checkY
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
化学信息
化学式C6H12F2N2O2
摩尔质量182.17 g·mol−1
3D模型（JSmol（英语：JSmol））
  • FC(F)C(N)(C(=O)O)CCCN
  • InChI=1S/C6H12F2N2O2/c7-4(8)6(10,5(11)12)2-1-3-9/h4H,1-3,9-10H2,(H,11,12) checkY
  • Key:VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N checkY

作外用乳膏使用时，常见的副作用有皮疹、发红和灼热感。[4]注射剂的副作用有骨髓抑制、呕吐和癫痫发作。[5]目前尚不清楚个体于怀孕期间使用对于胎儿，或是进行母乳哺育时使用对于婴儿是否安全。[5]通常建议是年龄达12岁以上的个体方得适用。[5]

二氟甲基鸟氨酸开发于1970年代，于1990年获准作医疗用途。[6]它已被纳入世界卫生组织基本药物标准清单之中。[7]在美国，注射剂型可从美国疾病管制与预防中心（CDC）取得。[5]而在全球锥虫感染常发生地区则由世界卫生组织（WHO）免费提供。[8]

医疗用途

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昏睡病

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针对罹患昏睡病的第一期患者，会透过肌肉注射潘他密汀或苏拉明（取决于感染寄生虫亚种）进行治疗，在疾病的第二期会透过静脉注射美拉胂醇（英语：Melarsoprol）和二氟甲基鸟氨酸进行治疗。使用二氟甲基鸟氨酸时通常会与硝呋替莫合并使用而将治疗时间缩短 - 静脉输注二氟甲基鸟氨酸7天，加上口服硝呋替莫10天。[9]

二氟甲基鸟氨酸可与其他药物（例如美拉胂醇和硝呋莫司）合并使用。 于2005年进行过一项单独使用二氟甲基鸟氨酸或美拉胂醇的安全性比较，发现前者在治疗布鲁氏锥虫gambiense亚种感染第二期方面更有效及更安全。[10]由于布鲁氏锥虫另一亚种rhodesiense（主要分布于东非）对药物的敏感度较低，二氟甲基鸟氨酸对其无效。相反的，美拉胂醇可治疗rhodesiense亚种的感染。[11]于乌干达进行的另一项随机对照试验对前述药物的各种组合疗效进行比较，发现硝呋替莫-二氟甲基鸟氨酸联合疗法是最有效的一线疗法。[12]

而在刚果共和国、科特迪瓦、刚果民主共和国和乌干达进行的另一项随机对照试验，用于确定对于新病例和复发病例，使用7天静脉注射治疗方案是否与标准14天治疗方案一样有效。结果显示缩短治疗方案对于复发病例有效，但对新病例的疗效则不如标准治疗方案的。[13]

名为硝呋替莫/二氟甲基鸟氨酸（英语：Nifurtimox/eflornithine）（NECT）的复方药物是治疗非洲锥虫病gambiense亚种感染第二期有效药物。[14][15]

锥虫抗药性

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由于二氟甲基鸟氨酸对宿主有较低的毒性，因此其于1980年代被引入市场后已取代美拉胂醇成为对抗非洲人类锥虫病 (HAT) 的一线药物。[13]但早在1980年代中期就出现布鲁氏锥虫对二氟甲基鸟氨酸具有抗药性的报告。[13]

存在于非洲人类锥虫基因组中的基因TbAAT6被认为可编码跨膜转运蛋白，负责将二氟甲基鸟氨酸运送进入细胞。[16]如果特定突变发生，会导致这种基因缺失，而让一些锥虫产生二氟甲基鸟氨酸抗药性。[17]如果将药物供有TbAAT6基因缺失患者使用，治疗将会无效。因此纵然美拉胂醇具有较高毒性，仍需采用，此与接受美拉胂醇治疗患者中有5%死亡率有关联。[13]

女性脸部毛发过度生长

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含二氟甲基鸟氨酸成分的乳膏适用于治疗女性脸部多毛症。[1][18]它是市场上唯一可减缓脸部毛发生长的局部用药。[19]在进行商品名Vaniqa药物的临床研究中，81%的使用者在治疗12个月后有临床改善。[20]使用8周后即可看到改善。[21]然而在停用后，毛发会在8周内重新长回治疗前的状态。[22]

使用Vaniqa治疗，可显著减轻罹患脸部多毛症个体的心理负担。[23]

神经母细胞瘤

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在美国，二氟甲基鸟氨酸被用来降低罹患高风险神经母细胞瘤个体复发的风险。[2]

禁忌症

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局部外用

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对二氟甲基鸟氨酸或任何乳膏赋形剂过敏的人禁用。[24]

来自有限数量的临床试验，无临床证据显示Vaniqa会对孕妇或所怀胎儿产生不利影响。[24]

口服给药

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口服前，应对以下人群评估药物的风险收益比：

目前尚无针对怀孕个体用药作充分且对照良好的研究。只有当潜在益处大于对胎儿的潜在风险时，才应在怀孕期间使用二氟甲基鸟氨酸。由于不对罹患昏睡病者进行治疗，将有极高的死亡率，因此用来治疗可能利大于弊，即使有潜在的胎儿风险也应考虑接受。[25]

副作用

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二氟甲基鸟氨酸不具遗传毒性，在对乳膏在致癌性的研究（包括一项光致癌性研究）中未观察到有肿瘤诱导作用，[26]也未检测到有对胎儿致畸作用。[27]

局部外用

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对于局部外用形式的Vaniqa品牌药物。最常被报告的副作用有痤疮（7-14%）。常见其他副作用 (> 1%) 有皮肤问题，例如毛发向内生长、脱发、灼热感、刺痛感或刺痛感、皮肤干燥、搔痒、发红或皮疹。[28]

静脉注射

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本药物的静脉注射剂型以Ornidyl品牌销售。透过注射进行全身性使用的副作用大多数是暂时性，且可逆，停药或降低剂量后即可恢复。血液学异常经常发生（发生频率为10%至55%）。这些异常与剂量相关，且通常为可逆。血小板减少症被认为是其生成受到药物影响，而非在周边组织被破坏。大约有8%的患者出现癫痫发作，可能与疾病状态而非药物有关。接受长期治疗（治疗超过4-8周或使用总剂量>300公克）的患者中有30-70%出现可逆性听力受损，首先是高频听力丧失，其次是中频和低频听力丧失。由于昏睡病的治疗期间不长，患者不太可能出现永久性听力丧失。[28]


与其他药物交互作用

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局部外用

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目前尚未对局部外用形式药物进行过与别种药物交互作用的研究。[24]

治疗昏睡病作用机转

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二氟甲基鸟氨酸是一种"自杀性抑制剂"，会不可逆地与鸟氨酸脱羧酶 (ODC) 结合，阻止天然基质鸟氨酸进入活性位点。[27]达到1. 抑制ODC的活性、2. 降低多胺水平，而诱导锥虫凋亡。

历史

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二氟甲基鸟氨酸最初是由默沙东玛利安公司（英语：Marion Merrell Dow）于1970年代末期开发，用于癌症治疗，但发现其对治疗恶性肿瘤无效。然而人们发现它在减少毛发生长，[29]以及治疗非洲锥虫病（昏睡病，尤其是西非的gambiense亚种锥虫感染）[30]有良好效果。

多毛症

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吉列公司与必治妥施贵宝合作开发出含二氟甲基鸟氨酸的乳膏，可抑制毛发过度生长，于2000年获得美国食品药物管理局（FDA）核准上市，商品名称为Vaniqa。[31]欧盟执行委员会于次年（2001年）给予Vaniqa行销授权。[32]

昏睡病

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此药物于1990年11月28日注册用于治疗非洲锥虫（gambiense亚种）导致的昏睡病。[11]然而制药公司安万特（Aventis，在2004年与赛诺菲合并）于1995年停止生产此药物，原因是药物的主要市场在非洲国家，无法获利。[33]

安万特与世界卫生组织（WHO）在2001年建立为期五年的合作伙伴关系，并在此段期间捐赠超过320,000剂潘他密汀、超过420,000剂美拉丙醇和超过200,000小瓶二氟甲基鸟氨酸给WHO，由无国界医生协助分发到昏睡病肆虐的非洲国家。[34][35]

根据无国界医生组织，前述情况是"历经多年的国际压力"之后，并且恰逢媒体因另一种含二氟甲基鸟氨酸的产品（Vaniqa）推出而引起广泛关注的时期才能达成，[33]而药厂却为营利问题在1995年将能拯救人命的的二氟甲基鸟氨酸停产，到2001年才恢复制造。

社会与文化

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小瓶装二氟甲基鸟氨酸注射剂（品牌名称Ornidyl）。

市场

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Vaniqa获得美国FDA以及欧盟执行委员会[36]的上市批准，是目前唯一可减缓脸部毛发生长的局部外用处方药物。[19]它是一种非机械式和非美容疗程，也是面部多毛症女性唯一可用的非荷尔蒙和非系统性处方选择。 [18]Vaniqa由Almirall药业在欧洲、SkinMedica药业在美国、Triton药业在加拿大、Medison药业在以色列和Menarini药业在澳大利亚销售。[36]

商品名为Ornidyl的产品是二氟甲基鸟氨酸的注射剂，由赛诺菲授权制造，但目前在美国已停产。[37]

研究

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预防性化学疗法

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医界注意到鸟氨酸脱羧酶（ODC）在肿瘤细胞中表现出高活性，促进其生长和分裂，而ODC失去活性会导致腐胺消耗，而造成RNA和去DNA合成受损。通常抑制细胞生长的药物被认为可作为治疗癌症的候选药物，因此二氟甲基鸟氨酸很自然被认为具有抗癌的用途。二氟甲基鸟氨酸能抑制ODC，而可抑制癌细胞和非癌细胞的生长和分裂。[38]

然而一些临床试验显示疗效轻微。[39]研究发现二氟甲基鸟氨酸可抑制ODC，但不会杀死增殖中的癌细胞，因此无法成为有效的化疗药物。ODC活性对多胺形成产生抑制，但个体的饮食和其体内的细菌仍可提供补偿，因为在乳酪、红肉和一些肠道细菌中有高浓度的多胺，纵然ODC受到二氟甲基鸟氨酸抑制，人体的多胺储备仍会增加。[40]虽然多胺在致癌作用中的作用仍不清楚，但多胺合成已被证明更像是一种致病因素，而不是癌症的关联效应。[39]

其他研究显示二氟甲基鸟氨酸仍可透过降低结直肠黏膜中的多胺水平来帮助一些化学预防，并且有更多有力的临床前证据可证明二氟甲基鸟氨酸在治疗大肠癌和皮肤癌的应用。[39][40]这使得二氟甲基鸟氨酸与其他药物联合成为专门针对结肠癌的支持化学预防疗法。其他几项研究发现二氟甲基鸟氨酸与其他化合物组合可降低大脑、脊髓、肠道、乳腺和膀胱中N-乙基-N-亚硝基脲、二甲基肼、氧化偶氮甲烷、甲基亚硝基脲和羟丁基亚硝胺等致癌物浓度。[40]

参考文献

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外部链接

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  •   维基共享资源上的相关多媒体资源：二氟甲基鸟氨酸
  • Clinical trial number NCT02395666 for "Preventative Trial of Difluoromethylornithine (DFMO) in High Risk Patients With Neuroblastoma That is in Remission" at ClinicalTrials.gov
  • Clinical trial number NCT02679144 for "Neuroblastoma Maintenance Therapy Trial (NMTT)" at ClinicalTrials.gov
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