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苯丁酸氮芥

化合物
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苯丁酸氮芥（英语：Chlorambucil）以Leukeran（瘤可宁）等商品名于市场上销售，是一种化学治疗药物，用于治疗慢性淋巴细胞白血病 (CLL)、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤。[1]此药物对于CLL是首选治疗药物。[2]苯丁酸氮芥透过口服方式给药。[2]

苯丁酸氮芥
临床资料
商品名（英语：Drug nomenclature）Leukeran及其他
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa682899
给药途径口服给药
ATC码
法律规范状态
法律规范
  • 处方药（℞-only）
药物动力学数据
生物利用度?
药物代谢肝脏
生物半衰期1.5小时
排泄途径N/A
识别信息
  • 4-[bis(2-chlorethyl)amino]benzenebutanoic acid
CAS号305-03-3  checkY
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.005.603 编辑维基数据链接
化学信息
化学式C14H19Cl2NO2
摩尔质量304.21 g·mol−1
3D模型（JSmol（英语：JSmol））
  • ClCCN(CCCl)c1ccc(cc1)CCCC(=O)O
  • InChI=1S/C14H19Cl2NO2/c15-8-10-17(11-9-16)13-6-4-12(5-7-13)2-1-3-14(18)19/h4-7H,1-3,8-11H2,(H,18,19) checkY
  • Key:JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N checkY

使用后常见的副作用有骨髓抑制。[2]严重的副作用有升高未来罹患癌症的风险、不孕症和过敏反应。[2] 个体于怀孕期间使用通常会对胎儿造成伤害。[2]此药物属于烷化剂（能与癌细胞DNA结合，导致其死亡的一类药物）药物家族。[2]它经由阻断癌细胞DNA和RNA的形成而发挥作用。[2]

苯丁酸氮芥于1957年被美国食品药物管理局（FDA）批准用于医疗用途。[2]它已被世界卫生组织基本药物标准清单纳入。[3][4]此药物最初于第一次世界大战后的研究而发现芥子毒气对某些癌细胞具有杀伤作用，而开始研究，最终以氮取代芥子毒气成分中的硫，以氮芥类形式制成。[2]

医疗用途

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因为大多数患者对苯丁酸氮芥的耐受性良好，目前药物主要是用于治疗慢性淋巴细胞白血病，但用于年轻病患治疗此病症的一线药物已大部分被氟达拉滨（英语：Fludarabine）取代。[5]此药物可用于治疗某些类型的非霍奇金氏淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症（英语：Waldenström macroglobulinemia）、红血球增多症、滋养细胞肿瘤（英语：trophoblastic neoplasm）和卵巢癌。此外，它还被用作免疫抑制剂，用于治疗各种自体免疫性疾病和发炎性疾病，例如肾病症候群。

副作用

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使用苯丁酸氮芥最常见的副作用包含有骨髓抑制（贫血、嗜中性白血球低下、血小板减少症（英语：thrombocytopenia））。但这类副作用于停药后通常可逆转。苯丁酸氮芥与其他形式癌症的发生有关联，此与使用其他许多烷化剂药物的结果类似。

使用此药物产生较不常见的副作用有：

由于使用此药物有发生严重副作用的可能：升高未来罹患癌症的风险、不孕症和过敏反应，FDA要求在药物包装上加注黑框警告。 [6]

禁忌症

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对苯丁酸氮芥先前曾产生抗药性或过敏的患者禁用此药物。由于可能存在与其他烷化剂发生交叉过敏反应（皮疹），因此对其他烷化剂过敏的患者也应慎用。[7]

与其他药物交互作用

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在众多交互作用中，包括：

与阿巴西普（英语：Abatacept）合用时，不良反应的风险或严重性可能会增加、与阿昔单抗（英语：Abciximab）合用时，出血的风险或严重性可能会增加及与阿西诺库马罗尔（英语：Acenocoumarol）与合用时，出血的风险或严重性可能会增加。等等。[8]

药理学

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作用机转

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苯丁酸氮芥透过干扰癌细胞DNA复制和破坏癌细胞的DNA来产生抗癌作用。 DNA损伤后会诱导细胞周期停滞，并因细胞质p53（一种肿瘤抑制蛋白）的积累和随后的Bcl-2相关X蛋白（英语：Apoptosis regulator BAX）（一种细胞凋亡促进剂）活化而导致细胞凋亡。[9][10][11]

苯丁酸氮芥在细胞周期的所有阶段会烷化并交联DNA，通过与双螺旋DNA生成三种不同的共价加合物，诱导DNA发生损伤。[12][13][14]

  1. 烷基基团与DNA基底连接，导致DNA在修复酶尝试替换烷基化基质时被片段化，阻止在受影响的DNA中进行DNA合成及RNA转录。
  2. 通过形成交联而导致DNA损伤，而阻止DNA分离以进行合成或转录。
  3. 诱导核苷酸错配，导致突变。

苯丁酸氮芥杀死肿瘤细胞的确切机制尚未被完全了解。

生物利用度方面的限制

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一项最近的研究显示苯丁酸氮芥可被人类谷胱甘肽S-转移酶 Pi (GST P1-1) 解毒，这种酶在癌组织中通常会过度表达（如产生更多的数量）。[15]

因为苯丁酸氮芥是种亲电体，其与GST P1-1结合后反应性会降低，导致药物对细胞的毒性变小，降低药物效果。

 

如上所示，苯丁酸氮芥在 hGSTA 1-1（GST P1-1的同工酶）的催化下与谷胱甘肽反应，形成苯丁酸氮芥单谷胱甘肽衍生物。

化学

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苯丁酸氮芥是一种白色至浅米色结晶或颗粒粉末，有轻微气味。加热分解时会释放出剧毒的氯化氢和氮氧化物烟雾。[14]

历史

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医界人士于第一次世界大战期间观察到曾暴露于芥子毒气的军人会发生白血球数减少的现象，[16]而开始着手由芥子毒气开发出氮芥类物质 - 芥子毒气物质可抑制癌细胞的生长，但毒性太大，无法用于人体，美国药学家阿尔弗雷德·吉尔曼（英语：Alfred Gilman Sr.）推测，将该物质的亲电子性降低，使其对富电子基团发挥高度化学反应，可因此获得毒性较小的药物。阿尔弗雷德·吉尔曼用氮交换硫来制备亲电性较低的类似物，即氮芥类物质。[17]

氮芥类物质于1946年首次引入临床使用，具有可接受的人类治疗指数（即治疗效果与副作用平衡）。[18]药厂首先开发出脂肪族芥子类药物，如盐酸氮芥（双(2-氯乙基)甲胺），至今仍在临床上使用。

在1950年代，苯丁酸氮芥等芳香族芥子类药物因毒性较脂肪族氮芥子类药物为低而被引入，这是因为芳香族芥子类药物的电亲性较低，与DNA的反应速度较慢，因此对正常细胞的伤害较小。此外，这些药物可用口服方式给药，比之前的静脉注射方式更为方便。

苯丁酸氮芥最早由研究人员Everett等人成功合成。[9]

参考文献

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  1. ^ Chlorambucil. National Cancer Institute. 2014-09-17 [2016-12-19]. （原始内容存档于2016-12-21）. 
  2. ^ 2.0 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7 2.8 Chlorambucil. The American Society of Health-System Pharmacists. [2016-12-08]. （原始内容存档于2016-12-21）. 
  3. ^ World Health Organization. World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. 2019. hdl:10665/325771  . WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. 
  4. ^ World Health Organization. World Health Organization model list of essential medicines: 22nd list (2021). Geneva: World Health Organization. 2021. hdl:10665/345533  . WHO/MHP/HPS/EML/2021.02. 
  5. ^ Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR, Kolitz J, Elias L, Shepherd L, et al. Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia. The New England Journal of Medicine. December 2000, 343 (24): 1750–1757. PMID 11114313. doi:10.1056/NEJM200012143432402  . 
  6. ^ FDA-sourced list of all drugs with black box warnings (Use Download Full Results and View Query links.)". nctr-crs.fda.gov. FDA. Retrieved 2023-10-22.
  7. ^ Leukeran. RxList. [2024-08-22]. 
  8. ^ Chlorambucil. Druglist Online. [2024-08-22]. 
  9. ^ 9.0 9.1 Leukeran (Chlorambucil) Drug Information: Description, User Reviews, Drug Side Effects, Interactions – Prescribing Information at RxList. RxList. [2015-12-21]. （原始内容存档于2015-12-22）. 
  10. ^ chlorambucil – CancerConnect News. CancerConnect News. [2015-12-21]. （原始内容存档于2015-12-22） （美国英语）. 
  11. ^ Leukeran (chlorambucil) Tablets (PDF). GlaxoSmithKline. （原始内容存档 (PDF)于2015-12-22） –通过emOnc.org - A Free Hematology/Oncology Reference. 
  12. ^ Chlorambucil. Drug Bank. （原始内容存档于2017-01-03）. 
  13. ^ Di Antonio M, McLuckie KI, Balasubramanian S. Reprogramming the mechanism of action of chlorambucil by coupling to a G-quadruplex ligand. Journal of the American Chemical Society. April 2014, 136 (16): 5860–5863. PMC 4132976  . PMID 24697838. doi:10.1021/ja5014344. 
  14. ^ 14.0 14.1 Chlorambucil | C14H19Cl2NO2. PubChem. U.S. National Library of Medicine. [2015-12-21]. （原始内容存档于2015-12-22）. 
  15. ^ Parker LJ, Ciccone S, Italiano LC, Primavera A, Oakley AJ, Morton CJ, et al. The anti-cancer drug chlorambucil as a substrate for the human polymorphic enzyme glutathione transferase P1-1: kinetic properties and crystallographic characterisation of allelic variants. Journal of Molecular Biology. June 2008, 380 (1): 131–144. PMID 18511072. doi:10.1016/j.jmb.2008.04.066. hdl:2108/101037  . 
  16. ^ Neidle S, Thurston DE. Chemical Approaches to the Discovery and Development of Cancer: Serendipity and Chemistry. Medcape. 2006 [2016-11-24]. （原始内容存档于2014-06-23）. 
  17. ^ Gilman AG, Rall TW, Nies AS, Taylor P. Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. New York: Pergamon. 1990. 
  18. ^ Anslow WP, Karnofsky DA. The intravenous, subcutaneous and cutaneous toxicity of bis (beta-chloroethyl) sulfide (mustard gas) and of various derivatives. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. May 1948, 93 (1): 1–9. PMID 18865181. 

外部链接

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  • Leukeran (manufacturer's website)
  • Chlorambucil. Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine. 

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