苯丁酸氮芥

苯丁酸氮芥
臨床資料
商品名（英語：Drug nomenclature）	Leukeran及其他
AHFS/Drugs.com	Monograph
MedlinePlus	a682899
給藥途徑	口服給藥
ATC碼	L01AA02 (WHO) ;
法律規範狀態
法律規範	處方藥（℞-only）;
藥物動力學數據
生物利用度	?
藥物代謝	肝臟
生物半衰期	1.5小時
排泄途徑	N/A
識別資訊
	IUPAC命名法 4-[bis(2-chlorethyl)amino]benzenebutanoic acid; ;
CAS號	305-03-3
PubChem CID	2708;
IUPHAR/BPS	7143;
DrugBank	DB00291 ;
ChemSpider	2607 ;
UNII	18D0SL7309;
KEGG	D00266 ;
ChEBI	CHEBI:28830 ;
ChEMBL	ChEMBL515 ;
CompTox Dashboard（英語：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)	DTXSID7020263 ;
ECHA InfoCard	100.005.603
化學資訊
化學式	C14H19Cl2NO2
摩爾質量	304.21 g·mol−1
3D模型（JSmol（英語：JSmol））	交互式圖像;
	SMILES ClCCN(CCCl)c1ccc(cc1)CCCC(=O)O;
	InChI InChI=1S/C14H19Cl2NO2/c15-8-10-17(11-9-16)13-6-4-12(5-7-13)2-1-3-14(18)19/h4-7H,1-3,8-11H2,(H,18,19) ; Key:JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N ;

苯丁酸氮芥（英語：Chlorambucil）以Leukeran（瘤可寧）等商品名於市場上銷售，是一種化學治療藥物，用於治療慢性淋巴細胞白血病 (CLL)、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤。^[1]此藥物對於CLL是首選治療藥物。^[2]苯丁酸氮芥透過口服方式給藥。^[2]

使用後常見的副作用有骨髓抑制。^[2]嚴重的副作用有升高未來罹患癌症的風險、不孕症和過敏反應。^[2] 個體於懷孕期間使用通常會對胎兒造成傷害。^[2]此藥物屬於烷化劑（能與癌細胞DNA結合，導致其死亡的一類藥物）藥物家族。^[2]它經由阻斷癌細胞DNA和RNA的形成而發揮作用。^[2]

苯丁酸氮芥於1957年被美國食品藥物管理局（FDA）批准用於醫療用途。^[2]它已被世界衛生組織基本藥物標準清單納入。^[3]^[4]此藥物最初於第一次世界大戰後的研究而發現芥子毒氣對某些癌細胞具有殺傷作用，而開始研究，最終以氮取代芥子毒氣成分中的硫，以氮芥類形式製成。^[2]

醫療用途

因為大多數患者對苯丁酸氮芥的耐受性良好，目前藥物主要是用於治療慢性淋巴細胞白血病，但用於年輕病患治療此病症的一線藥物已大部分被氟達拉濱（英語：Fludarabine）取代。^[5]此藥物可用於治療某些類型的非霍奇金氏淋巴瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症（英語：Waldenström macroglobulinemia）、紅血球增多症、滋養細胞腫瘤（英語：trophoblastic neoplasm）和卵巢癌。此外，它還被用作免疫抑制劑，用於治療各種自體免疫性疾病和發炎性疾病，例如腎病症候群。

副作用

使用苯丁酸氮芥最常見的副作用包含有骨髓抑制（貧血、嗜中性白血球低下、血小板減少症（英語：thrombocytopenia））。但這類副作用於停藥後通常可逆轉。苯丁酸氮芥與其他形式癌症的發生有關聯，此與使用其他許多烷化劑藥物的結果類似。

使用此藥物產生較不常見的副作用有：

胃腸道不適（噁心、嘔吐、腹瀉和口腔潰瘍）。
中樞神經系統症狀：癲癇發作、震顫、肌肉抽搐、精神錯亂、煩躁、共濟失調和產生幻覺。
皮膚反應
肝毒性（英語：Hepatotoxicity）
不孕症
掉髮

由於使用此藥物有發生嚴重副作用的可能：升高未來罹患癌症的風險、不孕症和過敏反應，FDA要求在藥物包裝上加註黑框警告。 ^[6]

禁忌症

對苯丁酸氮芥先前曾產生抗藥性或過敏的患者禁用此藥物。由於可能存在與其他烷化劑發生交叉過敏反應（皮疹），因此對其他烷化劑過敏的患者也應慎用。^[7]

與其他藥物交互作用

在眾多交互作用中，包括：

與阿巴西普（英語：Abatacept）合用時，不良反應的風險或嚴重性可能會增加、與阿昔單抗（英語：Abciximab）合用時，出血的風險或嚴重性可能會增加及與阿西諾庫馬羅爾（英語：Acenocoumarol）與合用時，出血的風險或嚴重性可能會增加。等等。^[8]

藥理學

作用機轉

苯丁酸氮芥透過干擾癌細胞DNA複製和破壞癌細胞的DNA來產生抗癌作用。 DNA損傷後會誘導細胞週期停滯，並因細胞質p53（一種腫瘤抑制蛋白）的積累和隨後的Bcl-2相關X蛋白（英語：Apoptosis regulator BAX）（一種細胞凋亡促進劑）活化而導致細胞凋亡。^[9]^[10]^[11]

苯丁酸氮芥在細胞週期的所有階段會烷化並交聯DNA，通過與雙螺旋DNA生成三種不同的共價加合物，誘導DNA發生損傷。^[12]^[13]^[14]

烷基基團與DNA基底連接，導致DNA在修復酶嘗試替換烷基化基質時被片段化，阻止在受影響的DNA中進行DNA合成及RNA轉錄。
通過形成交聯而導致DNA損傷，而阻止DNA分離以進行合成或轉錄。
誘導核苷酸錯配，導致突變。

苯丁酸氮芥殺死腫瘤細胞的確切機制尚未被完全了解。

生物利用度方面的限制

一項最近的研究顯示苯丁酸氮芥可被人類穀胱甘肽S-轉移酶 Pi (GST P1-1) 解毒，這種酶在癌組織中通常會過度表達（如產生更多的數量）。^[15]

因為苯丁酸氮芥是種親電體，其與GST P1-1結合後反應性會降低，導致藥物對細胞的毒性變小，降低藥物效果。

如上所示，苯丁酸氮芥在 hGSTA 1-1（GST P1-1的同工酶）的催化下與穀胱甘肽反應，形成苯丁酸氮芥單穀胱甘肽衍生物。

化學

苯丁酸氮芥是一種白色至淺米色結晶或顆粒粉末，有輕微氣味。加熱分解時會釋放出劇毒的氯化氫和氮氧化物煙霧。^[14]

歷史

醫界人士於第一次世界大戰期間觀察到曾暴露於芥子毒氣的軍人會發生白血球數減少的現象，^[16]而開始着手由芥子毒氣開發出氮芥類物質 - 芥子毒氣物質可抑制癌細胞的生長，但毒性太大，無法用於人體，美國藥學家阿爾弗雷德·吉爾曼（英語：Alfred Gilman Sr.）推測，將該物質的親電子性降低，使其對富電子基團發揮高度化學反應，可因此獲得毒性較小的藥物。阿爾弗雷德·吉爾曼用氮交換硫來製備親電性較低的類似物，即氮芥類物質。^[17]

氮芥類物質於1946年首次引入臨床使用，具有可接受的人類治療指數（即治療效果與副作用平衡）。^[18]藥廠首先開發出脂肪族芥子類藥物，如鹽酸氮芥（雙(2-氯乙基)甲胺），至今仍在臨床上使用。

在1950年代，苯丁酸氮芥等芳香族芥子類藥物因毒性較脂肪族氮芥子類藥物為低而被引入，這是因為芳香族芥子類藥物的電親性較低，與DNA的反應速度較慢，因此對正常細胞的傷害較小。此外，這些藥物可用口服方式給藥，比之前的靜脈注射方式更為方便。

苯丁酸氮芥最早由研究人員Everett等人成功合成。^[9]

參考文獻

^ Chlorambucil. National Cancer Institute. 2014-09-17 [2016-12-19]. （原始內容存檔於2016-12-21）.
^ ^2.0 ^2.1 ^2.2 ^2.3 ^2.4 ^2.5 ^2.6 ^2.7 ^2.8 Chlorambucil. The American Society of Health-System Pharmacists. [2016-12-08]. （原始內容存檔於2016-12-21）.
^ World Health Organization. World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. 2019. hdl:10665/325771  . WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
^ World Health Organization. World Health Organization model list of essential medicines: 22nd list (2021). Geneva: World Health Organization. 2021. hdl:10665/345533  . WHO/MHP/HPS/EML/2021.02.
^ Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR, Kolitz J, Elias L, Shepherd L, et al. Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia. The New England Journal of Medicine. December 2000, 343 (24): 1750–1757. PMID 11114313. doi:10.1056/NEJM200012143432402  .
^ FDA-sourced list of all drugs with black box warnings (Use Download Full Results and View Query links.)". nctr-crs.fda.gov. FDA. Retrieved 2023-10-22.
^ Leukeran. RxList. [2024-08-22].
^ Chlorambucil. Druglist Online. [2024-08-22].
^ ^9.0 ^9.1 Leukeran (Chlorambucil) Drug Information: Description, User Reviews, Drug Side Effects, Interactions – Prescribing Information at RxList. RxList. [2015-12-21]. （原始內容存檔於2015-12-22）.
^ chlorambucil – CancerConnect News. CancerConnect News. [2015-12-21]. （原始內容存檔於2015-12-22）（美國英語）.
^ Leukeran (chlorambucil) Tablets (PDF). GlaxoSmithKline. （原始內容存檔 (PDF)於2015-12-22） –透過emOnc.org - A Free Hematology/Oncology Reference.
^ Chlorambucil. Drug Bank. （原始內容存檔於2017-01-03）.
^ Di Antonio M, McLuckie KI, Balasubramanian S. Reprogramming the mechanism of action of chlorambucil by coupling to a G-quadruplex ligand. Journal of the American Chemical Society. April 2014, 136 (16): 5860–5863. PMC 4132976  . PMID 24697838. doi:10.1021/ja5014344.
^ ^14.0 ^14.1 Chlorambucil | C14H19Cl2NO2. PubChem. U.S. National Library of Medicine. [2015-12-21]. （原始內容存檔於2015-12-22）.
^ Parker LJ, Ciccone S, Italiano LC, Primavera A, Oakley AJ, Morton CJ, et al. The anti-cancer drug chlorambucil as a substrate for the human polymorphic enzyme glutathione transferase P1-1: kinetic properties and crystallographic characterisation of allelic variants. Journal of Molecular Biology. June 2008, 380 (1): 131–144. PMID 18511072. doi:10.1016/j.jmb.2008.04.066. hdl:2108/101037  .
^ Neidle S, Thurston DE. Chemical Approaches to the Discovery and Development of Cancer: Serendipity and Chemistry. Medcape. 2006 [2016-11-24]. （原始內容存檔於2014-06-23）.
^ Gilman AG, Rall TW, Nies AS, Taylor P. Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. New York: Pergamon. 1990.
^ Anslow WP, Karnofsky DA. The intravenous, subcutaneous and cutaneous toxicity of bis (beta-chloroethyl) sulfide (mustard gas) and of various derivatives. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. May 1948, 93 (1): 1–9. PMID 18865181.

外部連結

Leukeran (manufacturer's website)
Chlorambucil. Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.

Template:Chemotherapeutic agents

[1] Chlorambucil. National Cancer Institute. 2014-09-17 [2016-12-19]. （原始內容存檔於2016-12-21）.

[AHFS2016-2] 2.0 ^2.1 ^2.2 ^2.3 ^2.4 ^2.5 ^2.6 ^2.7 ^2.8 Chlorambucil. The American Society of Health-System Pharmacists. [2016-12-08]. （原始內容存檔於2016-12-21）.

[WHO21st-3] World Health Organization. World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. 2019. hdl:10665/325771  . WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.

[WHO22nd-4] World Health Organization. World Health Organization model list of essential medicines: 22nd list (2021). Geneva: World Health Organization. 2021. hdl:10665/345533  . WHO/MHP/HPS/EML/2021.02.

[5] Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR, Kolitz J, Elias L, Shepherd L, et al. Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia. The New England Journal of Medicine. December 2000, 343 (24): 1750–1757. PMID 11114313. doi:10.1056/NEJM200012143432402  .

[6] FDA-sourced list of all drugs with black box warnings (Use Download Full Results and View Query links.)". nctr-crs.fda.gov. FDA. Retrieved 2023-10-22.

[7] Leukeran. RxList. [2024-08-22].

[8] Chlorambucil. Druglist Online. [2024-08-22].

[:0-9] 9.0 ^9.1 Leukeran (Chlorambucil) Drug Information: Description, User Reviews, Drug Side Effects, Interactions – Prescribing Information at RxList. RxList. [2015-12-21]. （原始內容存檔於2015-12-22）.

[10] rambucil – CancerConnect News. CancerConnect News. [2015-12-21]. （原始內容存檔於2015-12-22）（美國英語）.

[11] Leukeran (chlorambucil) Tablets (PDF). GlaxoSmithKline. （原始內容存檔 (PDF)於2015-12-22） –透過emOnc.org - A Free Hematology/Oncology Reference.

[12] Chlorambucil. Drug Bank. （原始內容存檔於2017-01-03）.

[13] Di Antonio M, McLuckie KI, Balasubramanian S. Reprogramming the mechanism of action of chlorambucil by coupling to a G-quadruplex ligand. Journal of the American Chemical Society. April 2014, 136 (16): 5860–5863. PMC 4132976  . PMID 24697838. doi:10.1021/ja5014344.

[PubChem_chlorambucil-14] 14.0 ^14.1 Chlorambucil | C14H19Cl2NO2. PubChem. U.S. National Library of Medicine. [2015-12-21]. （原始內容存檔於2015-12-22）.

[15] Parker LJ, Ciccone S, Italiano LC, Primavera A, Oakley AJ, Morton CJ, et al. The anti-cancer drug chlorambucil as a substrate for the human polymorphic enzyme glutathione transferase P1-1: kinetic properties and crystallographic characterisation of allelic variants. Journal of Molecular Biology. June 2008, 380 (1): 131–144. PMID 18511072. doi:10.1016/j.jmb.2008.04.066. hdl:2108/101037  .

[16] Neidle S, Thurston DE. Chemical Approaches to the Discovery and Development of Cancer: Serendipity and Chemistry. Medcape. 2006 [2016-11-24]. （原始內容存檔於2014-06-23）.

[17] Gilman AG, Rall TW, Nies AS, Taylor P. Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. New York: Pergamon. 1990.

[18] Anslow WP, Karnofsky DA. The intravenous, subcutaneous and cutaneous toxicity of bis (beta-chloroethyl) sulfide (mustard gas) and of various derivatives. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. May 1948, 93 (1): 1–9. PMID 18865181.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]