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来那度胺

来那度胺（英语：Lenalidomide）以Revlimid（瑞复美）等商品名称出售，是一种用于治疗多发性骨髓瘤、焖燃型骨髓瘤（英语：smoldering myeloma）和骨髓增生异常症候群 (MDS) 的药物。[5]对于治疗多发性骨髓瘤，通常会在患者至少已经历一种其他治疗方式后才会使用，并同时加上地塞米松（一种人工合成的皮质类固醇）。[5]这种药品系透过口服给药摄入。[5]

来那度胺
临床资料
读音/ˌlɛnəˈlɪdoʊmaɪd/
商品名（英语：Drug nomenclature）Revlimid（瑞复美）、Linamide及其他
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa608001
核准状况
怀孕分级
  • 澳: X (高风险) [1]
给药途径口服给药
ATC码
法律规范状态
法律规范
药物动力学数据
生物利用度尚未确定
血浆蛋白结合率30%
药物代谢尚未确定
生物半衰期3小时
排泄途径肾脏 (67%维持不变)
识别信息
  • (3RS)-3-(4-Amino-1-oxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione
CAS号191732-72-6  checkY
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEMBL
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.218.924 编辑维基数据链接
化学信息
化学式C13H13N3O3
摩尔质量259.27 g·mol−1
3D模型（JSmol（英语：JSmol））
手性外消旋体
  • O=C1NC(=O)CCC1N3C(=O)c2cccc(c2C3)N
  • InChI=1S/C13H13N3O3/c14-9-3-1-2-7-8(9)6-16(13(7)19)10-4-5-11(17)15-12(10)18/h1-3,10H,4-6,14H2,(H,15,17,18) checkY
  • Key:GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N checkY

使用后常见的副作用包括腹泻、发痒、关节疼痛、发烧、头痛和睡眠问题。[5]严重的副作用包括低血小板、低白血球和血栓。[5]个体在怀孕期间使用可能会伤害到胎儿。[5]有肾功能衰竭问题的患者可能须调整剂量。[5]此药物的化学结构与沙利度胺相似，但作用机制不同。[6][5]截至2019年，医界对此药物的作用方式尚未完全清楚。[5]

来那度胺于2005年在美国被批准用于医疗用途。[5]它已列入世界卫生组织基本药物标准清单之中。[7]

医疗用途

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多发性骨髓瘤

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来那度胺用于治疗多发性骨髓瘤。[8]它是沙利度胺的分子类似物，但效力更高，可透过诱导细胞凋亡而将肿瘤血管新生、肿瘤分泌的细胞激素和肿瘤细胞增殖产生抑制。[9][10][11]

来那度胺可有效诱发完全或是"非常好的部分性"反应，并提高无恶化存活期（英语：progression-free survival）。接受来那度胺治疗多发性骨髓瘤的患者较常发生的不良事件包括嗜中性白血球低下、深静脉血栓形成、感染和其他造血及淋巴组织肿瘤（英语：Tumors of the hematopoietic and lymphoid tissues）的风险增加。[12]其产生继发性造血及淋巴组织肿瘤（即罹患多发性骨髓瘤以外的血液系统肿瘤）的风险，仍低于使用此药物治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤所产生的益处。[13]对于使用来那度胺治疗的患者来说，要调动其干细胞以进行自体移植（英语：Autotransplantation）将会有较高的难度。[9]

来那度胺于2006年获得美国食品药物管理局 (FDA) 批准，可与地塞米松联合用于治疗过往至少接受过一种治疗的多发性骨髓瘤患者。[14]FDA于2017年核准来那度胺作为多发性骨髓瘤患者在历经自体干细胞移植后所进行的独立维持疗法（英语：maintenance therapy）（即不加入地塞米松）。[15]

英国国家健康与临床技术评估机构（英语：National Institute for Health and Clinical Excellence）（NICE）于2009年发布最终评估，批准将来那度胺联合地塞米松治疗对那些在英格兰和威尔斯，已接受过两种或多种治疗的多发性骨髓瘤的患者。[16]

针对来那度胺与其他药物联合使用的情况所进行的评估，可看出来那度胺加上地塞米松，与连续使用硼替佐米（蛋白酶体抑制剂，属于标靶治疗的新型抗癌药）加上来那度胺，再加上地塞米松的组合可能会延长患者的总生存期。[17]

骨髓增生异常症候群

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来那度胺于2005年12月获得FDA批准用于患有低度或中度1风险（low- or intermediate-1-risk）骨髓增生异常症候群的患者，这些患者罹患有5号染色体长臂缺失症候群（5q缺失症候群），伴随有或是不伴随有其他染色体畸变。[18][19][20]欧洲药品管理局于2013年6月17日批准该药物用于患有低度或中度1风险骨髓增生异常症候群的患者，这些患者罹患有5q缺失症候群，但无其他染色体畸变，依赖红血球浓厚液输注维生，且其他治疗方案无效或是效果不佳。[21]

被套细胞淋巴瘤

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来那度胺被FDA批准作为一种特殊药品，需经由专门药房（英语：Speciality pharmacy）配送，用于治疗至少经过两次治疗（其中一次曾使用过硼替佐米）后，疾病再度复发或是发生进展的患者。[6]

轻链淀粉样变性

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虽然FDA并未特别批准将来那度胺用于治疗轻链淀粉样变性（英语：AL amyloidosis），但此药品有时也被用于治疗这种病症，通常是与地塞米松联合使用。[22]

不良影响

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来那度胺除具有胚胎-胎儿毒性（与先天性畸形有关联）外，FDA还要求在药品说明书上附加其可能会导致血液毒性（英语：Hemotoxin）（包括嗜中性白血球低下和低血小板）和血栓形成的黑框警告。[6]严重的副作用包括血栓形成、肺栓塞、肝毒性（英语：hepatotoxicity）和骨髓功能抑制，导致嗜中性白血球低下和血小板减少。由于来那度胺有骨髓抑制的作用，因此得调整剂量或是中断使用，而沙利度胺则不会产生此种作用。[23]

来那度胺可能与继发性恶性肿瘤、严重皮肤反应、过敏反应、肿瘤溶解症候群（英语：Tumor lysis syndrome）、治疗后假性肿瘤恶化（tumor flare reaction）、甲状腺机能低下和甲状腺功能亢进等不良反应有关联。[6]

致畸性

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来那度胺与沙利度胺都是免疫调节剂，具有相似的药理作用，而已知沙利度胺具有致畸性。曾在猴子身上进行试验，显示来那度胺也具有致畸性，[24]因此不能为已怀孕或在治疗期间可能怀孕的女性开立处方。[1]因此该药物只能透过专门药房，并结合风险评估和缓解策略（英语：Risk Evaluation and Mitigation Strategies）的方式提供。可能会怀孕的女性在治疗期间以及停止使用来那度胺后至少四个星期内必须采取至少两种可靠的避孕措施。[6][25]

静脉血栓

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来那度胺与其原型化合物沙利度胺一样，可能会导致静脉血栓形成，这是种可能会出现的严重并发症。在接受沙利度胺或是来那度胺，合并地塞米松、美法仑（英语：melphalan）（用于治疗多发性骨髓瘤等的化学疗法药物）或阿霉素（属于蒽环类抗生素，作用于DNA，广泛用于化学疗法）以治疗多发性骨髓瘤的患者中，发生静脉血栓的机率很高。[26]

史蒂芬斯-强森症候群

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FDA于2008年3月将来那度胺列入一组20种处方药列表中，进行潜在安全问题调查。研究显示该药品可能会升高史蒂芬斯-强森症候群（一种危及生命的皮肤病）的风险。[27]

FDA在进行中的安全审查

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FDA于2011年启动一项持续的临床试验审查，发现使用来那度胺，在急性骨髓性白血病和B 细胞淋巴瘤等癌症的风险会增加，[28]但并未因此建议患者停用。[29]

作用机制

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来那度胺曾在过去已成功用于治疗发炎性疾病和癌症。它有多种作用机制，可将它们简单区分为体外和体内两种。[30]

在分子层面上，来那度胺已被证明与泛素E3连接酶脑啡肽蛋白（英语：Cereblon）相互作用，[31]并以此酶为目标来降解Ikaros转录因子（Ikaros锌指蛋白）- IKZF1（英语：IKZF1）和IKZF3（英语：IKZF3）。[32]

历史

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参见：脑啡肽E3连接酶调节剂（英语：Cereblon E3 ligase modulator）

来那度胺于2005年在美国被批准用于医疗用途（参见脑啡肽E3连接酶调节剂（英语：Cereblon E3 ligase modulator）#Development）。[5]

经济学

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截至2012年，美国一般患者每年使用来那度胺的费用为163,381美元。[28]药厂赛尔基因于2018年销售此药品的收入达到近97亿美元。[33]根据研究报告，美国医疗保险（Medicare）于2020年为一位病患支付来那度胺的费用为231,397美元（并未将药厂提供的折扣与回扣列入考虑）。[34]

英国国家健康与临床技术评估机构(NICE) 于2013年不允许在英格兰和苏格兰使用来那度胺"治疗患有特定类型骨髓增生异常症候群的患者"，NICE认为"药厂赛尔基因没提供足够的证据来证明使用来那度胺治疗患有特定类型骨髓增生异常症候群的患者，每月要支付3,780英镑（折合5,746.73美元）的费用具有合理性。"[35]

在澳大利亚，对一个21天的疗程，患者服用25毫克来那度胺片剂，澳大利亚医疗保险（英语：Medicare (Australia)）负担的成本为2,397澳元，但享有澳大利亚药物福利计划（英语：Pharmaceutical Benefits Schem）的患者只需支付30澳元。[36]

参考文献

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