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阿瑞匹坦

化合物
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阿瑞匹坦（英语：Aprepitant），是一种用于预防化疗引起的恶心和呕吐，以及预防手术后恶心和呕吐的药物。[5]它可与昂丹司琼（一种减少手术、化疗、放射治疗后恶心与呕吐的药物）和地塞米松（常被用作抑制或防止药物过敏反应的药物）一起使用。[5]此药物经口服[5]或静脉注射方式给药。[3]

阿瑞匹坦
Structural formula of aprepitant
Ball-and-stick model of the aprepitant molecule
临床资料
商品名（英语：Drug nomenclature）化疗止吐药（英语：Emend、Cinvanti和Aponvie）
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa604003
核准状况
怀孕分级
给药途径口服给药，静脉注射
药物类别（英语：Drug class）神经激肽-1拮抗剂（英语：NK1 receptor antagonist），止吐剂
ATC码
法律规范状态
法律规范
药物动力学数据
生物利用度60–65%
血浆蛋白结合率>95%
药物代谢肝脏 ( 绝大部分由CYP3A4介导，部分由CYP2C19及CYP1A2)介导）
生物半衰期9–13小时
排泄途径肾脏 (57%), 粪便 (45%)（口服给药）
识别信息
  • 5-([(2R,3S)-2-((R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy)-3-(4-fluorophenyl)morpholino]methyl)-1H-1,2,4-triazol-3(2H)-one
CAS号170729-80-3  checkY
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.202.762 编辑维基数据链接
化学信息
化学式C23H21F7N4O3
摩尔质量534.43 g·mol−1
3D模型（JSmol（英语：JSmol））
  • FC(F)(F)c1cc(cc(c1)C(F)(F)F)[C@H](O[C@H]4OCCN(CC/2=N/C(=O)NN\2)[C@H]4c3ccc(F)cc3)C
  • InChI=1S/C23H21F7N4O3/c1-12(14-8-15(22(25,26)27)10-16(9-14)23(28,29)30)37-20-19(13-2-4-17(24)5-3-13)34(6-7-36-20)11-18-31-21(35)33-32-18/h2-5,8-10,12,19-20H,6-7,11H2,1H3,(H2,31,32,33,35)/t12-,19+,20-/m1/s1 checkY
  • Key:ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N checkY

使用后常见的副作用有疲倦、食欲不振、腹泻、腹痛、打嗝、搔痒、肺炎和血压变化。[5]其他严重的副作用有过敏性休克。[5]虽然个体在怀孕期间使用似乎对胎儿没害处，但于此尚未有充分研究。[6]阿瑞匹坦属于神经激肽-1受体拮抗剂（英语：neurokinin-1 receptor antagonist）药物类别。[5]其作用是阻止P物质（英语：Substance P）附著在速激受体-1（英语：tachykinin receptor 1）（又称神经激肽-1受体）上。[5]P物质是种属于速激肽（英语：tachykinin）家族的神经肽。[4]

此药物于2003年在欧盟和美国获准用于医疗用途，[5][4]制造商为默克公司。[5]它已被纳入世界卫生组织基本药物标准清单之中。[7][8]

医疗用途

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阿瑞匹坦用于预防化疗引起的恶心与呕吐及预防手术后的恶心与呕吐。[5]它可与昂丹司琼和地塞米松一起使用。[5]

作用机转

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阿瑞吡坦是一种神经激肽-1受体拮抗剂，可阻断神经激肽-1受体发出的讯号，而降低使用者呕吐的可能。[9]

神经激肽-1是一种G蛋白偶联受体，同时存于中枢和周边神经系统中。这个受体有一称为P物质 (SP) 的主要配体。 SP是一种神经肽，由11种胺基酸（称为十一肽（英语：undecapeptide））组成，负责向大脑发送脉冲和讯息。它在大脑的孤束核区（英语：area postrema）（负责侦测与呕吐相关的激素等）中浓度很高，当被活化时，会导致呕吐反射。[10]除此之外，SP还在疼痛脉冲从周边边神经受体传递到中枢神经系统过程中发挥关键作用。[11]

阿瑞匹坦已被证明可透过阻断P物质落在大脑神经元受体上来抑制细胞毒性化疗药物所引起的急性和延迟性呕吐。经由正子断层造影 (PET) 研究显示阿瑞匹坦可穿过血脑屏障，并与人类大脑中的神经激肽-1受体结合。[12]此药物也被证明可增加5-HT3受体（英语：5-HT3 receptor）拮抗剂 - 昂丹司琼和皮质类固醇地塞米松的活性，这两种药物也用于预防化疗引起的恶心和呕吐。[13]

药物动力学

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对一类新型治疗剂进行临床测试之前，必须进行临床前代谢和排泄研究。此药物的生物利用度平均约为60-65%。阿瑞匹坦主要经由细胞色素CYP3A4代谢，少量由细胞色素CYP1A2和CYP2C19代谢。目前已在人类血浆中鉴定出阿瑞匹坦的七种代谢产物，它们的活性皆较弱。阿瑞匹坦是CYP3A4的中度抑制剂，因此可增加经由共同给药时，原来会被CYP3A4代谢的药物血浆浓度。已证实阿瑞匹坦与羟考酮有特异性交互作用，前者既能提高后者的疗效，又会将后者的副作用加剧。然而尚不清楚这是由于阿瑞匹坦对CYP3A4抑制还是透过其神经激肽-1拮抗剂作用所致。[14]静脉注射携带有碳-14标记的阿瑞匹坦前药 (L-758298) 后，这种前药会迅速且完全转化为阿瑞匹坦，约57%的总放射性经由尿液排出，45%经由粪便排出。未在排泄的尿液中发现有原形药物存在。[15]

禁忌症

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对于阿瑞匹坦任何成分过敏的患者禁用此药物。此药物是一种CYP3A4的剂量依赖性抑制剂。CYP3A4在人体中负责代谢多种药物。当阿瑞匹坦与其他药物同时使用时，它会竞争性与CYP3A4结合，而抑制其他药物的代谢，导致血液中药物浓度升高，提升不良反应的风险。阿瑞匹坦不应与匹莫齐特、特非那定（英语：Terfenadine）、阿司咪唑（英语：astemizole）或西沙必利（英语：cisapride）同时使用。[16]

结构与性质

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阿瑞吡坦由一吗啉核心，两个取代基连接到相邻的环碳。这些取代基是三氟甲基化1-苯基乙醇和氟苯基（英语：fluorophenyl）。阿瑞匹坦还有第三个取代基（三唑啉酮），与吗啉环氮相连。它有三个非常靠近的立体中心，结合产生氨基酸排列。其实验式为C23H21F7N4O3。

合成

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当默克制药开始研究降低化疗引起的恶心和呕吐程度和可能性后不久，就发现阿瑞匹坦有效。虽然研究人员在短时间内找到有效合成方法，但过程过于复杂，且会产生危险副产品，因而决定将药物从临床实验中撤回。不久后，默克的研究人员团队提出一种替代性、更环保的阿瑞吡坦合成方法。[17]这种简化制程比原始制程的产量提高约76%，也节省溶剂与试剂用量，显著降低营运成本。由于制程中排除使用几项危险化学品，也减少对自然环境造成长期损害。

历史

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此药物于2003年获得美国食品药物管理局（FDA）批准作医疗用途。[18]阿瑞匹坦的静脉注射形式福沙匹坦（为前者的前药）于2008年在美国获准用作医疗用途。[19]

通用名药物

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市场上有几种通用名药物流通（均为口服胶囊制剂），包括两家印度药厂 - Glenmark Pharmaceuticals Limited与Torrent Pharmaceuticals（英语：Torrent Pharmaceuticals），以及瑞士山德士制药所产。[20]

研究

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重度忧郁症

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开发阿瑞吡坦作为抗忧郁药物的计画已被撤回。[21]随后使用其他神经激肽-1拮抗剂 - 卡索匹坦（英语：Casopitant）和奥维匹坦（英语：Orvepitant）两项，临床试验数据支持其治疗潜力。[22][23][24]

大麻素剧吐症候群

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阿普瑞匹坦已被确定具甚高的潜力以治疗大麻类剧吐症候群（英语：cannabinoid hyperemesis syndrome）患者的长期呕吐发作。[25]这种剧吐症状的特征是长期频繁使用大麻而导致的恶心、周期性呕吐和腹部绞痛。[26][27]

标准的一线止吐剂，如昂丹司琼和丙氯拉嗪（英语：prochlorperazine），通常对治疗大麻类剧吐症候群无效。[28]

参考文献

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  1. ^ Emend- aprepitant capsule Emend- aprepitant kit Emend- aprepitant powder, for suspension. DailyMed. 2022-05-06 [2022-09-27]. （原始内容存档于2022-03-09）. 
  2. ^ Cinvanti- aprepitant injection, emulsion. DailyMed. 2022-03-24 [2022-09-27]. （原始内容存档于2022-08-31）. 
  3. ^ 3.0 3.1 Aponvie (aprepitant) injectable emulsion, for intravenous use Initial U.S. Approval: 2003 (PDF). [2022-09-28]. （原始内容存档 (PDF)于2022-09-28）. 
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