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加蘭他敏

加蘭他敏（學名：Galantamine；商品名包括Razadyne、Reminyl等），用於治療輕度至中度阿爾茨海默病和各種其他記憶障礙導致的認知衰退。[2][3]它是一種已從高加索雪蓮（學名Galanthus caucasicus）、Voronov雪蓮（Galanthus woronowii）、以及一些石蒜科的其他成員，如水仙（Narcissus）、夏雪片蓮和包括紅花石蒜（紅蜘蛛百合）（Lycoris radiata）的石蒜屬植物的花和鱗莖中分離的生物鹼。[4]它也可以合成生產。

加蘭他敏
臨床資料
商品名（英語：Drug nomenclature）Razadyne, Reminyl, others
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa699058
核准狀況
懷孕分級
給藥途徑口服
ATC碼
法律規範狀態
法律規範
  • 處方藥（℞-only）
藥物動力學數據
生物利用度80–100%
血漿蛋白結合率18%
藥物代謝部分由肝 CYP450:CYP2D6/3A4 substrate
生物半衰期7 hours
排泄途徑腎臟 (95%, 其中32%未反應), 糞便 (5%)
識別資訊
  • (4aS,6R,8aS)-5,6,9,10,11,12-Hexahydro-3-methoxy-11-methyl-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol

    (1S,12S,14R)-9-methoxy-4-methyl-11-oxa-4-azatetracyclo[8.6.1.01,12.06,17]heptadeca-6(17),7,9,15-tetraen-14-ol
CAS號357-70-0  checkY
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
PDB配體ID
CompTox Dashboard（英語：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.118.289 編輯維基數據鏈接
化學資訊
化學式C17H21NO3
摩爾質量287.36 g·mol−1
3D模型（JSmol（英語：JSmol））
熔點126.5 °C（259.7 °F）
  • O(c2c1O[C@H]4C[C@@H](O)/C=C\[C@@]43c1c(cc2)CN(C)CC3)C
  • InChI=1S/C17H21NO3/c1-18-8-7-17-6-5-12(19)9-14(17)21-16-13(20-2)4-3-11(10-18)15(16)17/h3-6,12,14,19H,7-10H2,1-2H3/t12-,14-,17-/m0/s1 checkY
  • Key:ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N checkY

對現代醫學用法的研究始於1950年代的蘇聯。1956年，保加利亞化學家D. Paskov和他的團隊首次從雪鐘花（Galanthus nivalis）球莖中分離出了加蘭他敏。][5]提取，鑑定和研究活性成分，特別是有關其抑制乙酰膽鹼酯酶（AChE）的特性。[6][7]第一個工業過程於1959年開發。[8][9]但是，直到1990年代，才對大規模合成進行了大規模升級和優化。[10]

由於這種生物鹼是從植物來源中分離出來的，其含量僅為0.1％左右，這導致產量也極低，只有一位數。

在神話中的使用

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在荷馬的《奧德賽》中，赫爾墨斯神賜予奧德修斯一種帶有「黑根，但花朵類似牛奶」的藥草，稱為「moly」，赫爾墨斯聲稱這將使奧德修斯對女巫喀耳刻的藥物免疫。人們認為，moly是雪花蓮Galanthus nivalis，是加蘭他敏的來源[11]。希臘醫師和草藥學家迪奧斯科里德斯對moly的描述支持了moly作為Galanthus nivalis的身份。 已經提出喀耳刻使用的藥物是曼陀羅（Datura stramonium）（也稱為金雞菊）的提取物，會引起記憶力減退和譫妄。 這將為雪花蓮用作解毒劑提供依據，因為曼陀羅是抗膽鹼藥，而加蘭他敏是乙酰膽鹼酯酶抑制劑。

醫療用途

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加蘭他敏
用途
阿爾茨海默病引起的痴呆的治療[12]
使用者
簡短智能測驗檢出的有輕度到中度阿爾茨海默病的成年人[12]
注意事項
其他選擇

加蘭他敏用於治療輕度至中度的血管性痴呆和阿爾茨海默氏症。[2][3]在美國，它已被美國食品藥品監督管理局（FDA）批准為治療輕度至中度痴呆的安全有效方法。[13][14]與其他膽鹼酯酶抑制劑一樣，加蘭他敏對治療輕度認知障礙可能無效。[15]

阿爾茨海默氏病

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阿爾茨海默氏病的特徵是膽鹼能功能受損。一種假設是這種損害加劇了由疾病引起的認知缺陷。該假說構成了加蘭他敏作為阿爾茨海默氏症治療中膽鹼能增強劑的基礎。加蘭他敏抑制乙酰膽鹼酯酶，一種水解乙酰膽鹼的酶。[16]由於乙酰膽鹼酯酶的抑制作用，加蘭他敏增加了乙酰膽鹼用於突觸傳遞的可用性。[17]另外，加蘭他敏結合到煙鹼樣受體的變構位點，這引起構象變化。[18]這種變構調節增加了煙鹼樣受體對乙酰膽鹼的反應。突觸前煙鹼樣受體的激活增加了乙酰膽鹼的釋放，進一步增加了乙酰膽鹼的利用率。[17]加蘭他敏對乙酰膽鹼酯酶和變構煙鹼調節的競爭性抑制是雙重作用機制。[18]

為了降低與加蘭他敏相關的不良副作用（例如噁心和嘔吐）的發生率，可以使用劑量遞增方案。[19]在使用加蘭他敏的國家中，已經逐漸接受劑量遞增方案的使用。 阿爾茨海默氏病治療的劑量遞增方案建議起始劑量為4毫克加蘭他敏片，每天兩次（8毫克/天）。[2]最少4周後，劑量可以增加到8mg，每天兩次（16毫克/天）。 以16毫克/天的劑量服用至少4周後，治療劑量可能增加至12mg，每天兩次（24毫克/天）。劑量增加是基於對臨床益處以及先前劑量的耐受性的評估。 如果治療中斷超過三天，通常會從起始劑量開始重新開始該過程，然後重新升級為當前劑量。已經發現16-24mg/天的劑量是最佳劑量。[20]

可用形式

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該產品以處方形式提供，每天兩次，或每天一次，以緩釋膠囊或口服液形式提供。[2]

副作用

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加蘭他敏的副作用與其他膽鹼酯酶抑制劑相似，最明顯也是最常見的是胃腸道症狀。一項研究報告，與安慰劑組相比，接受加蘭他敏治療的患者出現噁心和嘔吐的比例更高。[19]另一項使用劑量遞增治療的研究發現，每次增加劑量後，噁心的發生率都會降低至基線水平。[21]實際上，其他一些膽鹼酯酶抑制劑的耐受性可能更高。但是，經過三個多月的仔細逐步滴定可能會導致相當的長期耐受性。[22]

美國食品藥品監督管理局（FDA）和國際衛生部門已根據兩項輕度認知障礙（MCI）治療期間研究的數據，發布了對加蘭他敏的警報；接受藥物治療的患者死亡率更高。[23][24]2006年4月27日，FDA批准了關於所有形式的加蘭他敏製劑（液體，常規片劑和緩釋片劑）的標籤變更警告，以警告出現心動過緩（靜息心律緩慢）以及有時出現房室傳導阻滯的風險，尤其是在易感人群中。同時，暈厥（暈厥）的風險似乎相對於安慰劑有所增加。「在隨機對照試驗中，加蘭他敏治療的患者發生心動過緩的報道要多於安慰劑治療的患者，但很少出現嚴重的心動過緩，很少導致治療中斷。」[25]在阿爾茨海默氏病相關研究中未見這些副作用。[26]

藥理

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加蘭他敏的化學結構包含叔胺。在中性pH值下，該叔胺通常會與氫鍵合，並主要以銨離子形式出現。[2]

加蘭他敏是腦某些區域的人煙鹼乙酰膽鹼受體（nAChRs）α4β2，α3β4，和α6β4，和雞/小鼠nAChRsα7/5-HT3的一種有效的變構增效配體。[2][27]通過與nAChRs的變構位點結合，發生構象變化，從而增加了受體對乙酰膽鹼的反應。[28]膽鹼能神經元上的煙鹼膽鹼能受體的這種調節反過來引起乙酰膽鹼釋放量的增加。[29]加蘭他敏在人體的所有部位也起弱競爭性和可逆性膽鹼酯酶抑制劑的作用。 通過抑制乙酰膽鹼酯酶，它可以增加乙酰膽鹼的濃度，從而增加大腦某些部位的乙酰膽鹼作用。加蘭他敏對nAChRs的影響和互補的乙酰膽鹼酯酶抑制作用構成雙重作用機制。據推測，這種作用可能減輕阿爾茨海默氏症的某些症狀。

 
加蘭他敏的雙重作用機理

純淨形式的加蘭他敏是白色粉末。加蘭他敏及其靶標乙酰膽鹼酯酶的複合物的原子分辨率3D結構是在1999年通過X射線晶體學確定的（PDB代碼：1DX6（頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）；參見複合物（頁面存檔備份，存於網際網路檔案館））。[30]沒有證據表明加蘭他敏會改變潛在的痴呆過程的進程。[31]

藥代動力學

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加蘭他敏的吸收迅速而完全，並顯示出線性的藥代動力學。它被良好吸收，絕對口服生物利用度在80％至100％之間。它的最終消除半衰期為七個小時。在一些健康的志願者單次口服8毫克後約一小時，達到了抑制乙酰膽鹼酯酶的最佳效果。

食物的共同給藥可延緩加蘭他敏的吸收速率，但不影響吸收程度。[21]

加蘭他敏的血漿蛋白結合率約為18％，相對較低。

代謝

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約75％的加蘭他敏在肝臟中代謝。體外研究表明，肝臟CYP2D6和CYP3A4與加蘭他敏代謝有關。在靜脈或口服給藥的24小時內，大約20％劑量的加蘭他敏會在尿液中未反應的情況下排泄出去。[21]

在人類中，存在加蘭他敏的幾種代謝途徑。[27]這些途徑導致許多不同代謝產物的形成。可以通過加蘭他敏的葡萄糖醛酸化作用形成可能產生的代謝物之一。此外，加蘭他敏可能會在其氮原子上發生氧化或脫甲基反應，形成另外兩種可能的代謝產物。加蘭他敏可以在其氧原子上進行脫甲基，形成中間體，然後可以進行葡糖醛酸化或硫酸鹽結合。最後，可以將加蘭他敏氧化然後還原，然後最終在其氮原子處進行脫甲基或氧化，或者在其氧原子處進行脫甲基和隨後的葡糖醛酸糖化。

 
加蘭他敏的代謝途徑

對於每天一次的Razadyne ER製劑，CYP2D6 弱代謝者的藥物暴露比廣泛代謝者高約50％。大約7％的人口具有這種基因突變；但是，由於藥物是單獨滴定至耐受性的，因此對該人群無需進行特定劑量調整。

藥物相互作用

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由於加蘭他敏通過CYP2D6和CYP3A4代謝，因此抑制這些同工酶之一會增加加蘭他敏的膽鹼能作用。[21]抑制這些酶可能導致不利影響。發現CYP2D6的抑制劑帕羅西汀使加蘭他敏的生物利用度提高了40％。 CYP3A4抑制劑酮康唑和紅黴素分別將加蘭他敏的生物利用度提高了30％和12％。

合成

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加蘭他敏是從自然資源中獲得的，但也有許多工業合成方法。Janssen，Ortho-McNeil Pharmaceutical，Sanochemia Pharmazeutika，Shire和Takeda Pharmaceutical Company等公司都有用於合成加蘭他敏的工業流程。[32]

研究

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有機磷中毒

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有機磷酸酯的毒性主要源於其作為乙酰膽鹼酯酶的不可逆抑制劑的作用。[33]抑制乙酰膽鹼酯酶導致乙酰膽鹼增加，因為該酶不再可用於催化其分解。 在周圍神經系統中，乙酰膽鹼的積累會引起毒蕈鹼受體的過度刺激，繼而使煙鹼受體脫敏。 這會導致嚴重的骨骼肌絮凝（非自願收縮）。 對中樞神經系統的影響包括焦慮、不安、神志不清、共濟失調、震顫、癲癇發作、心肺麻痹和昏迷。作為一種可逆的乙酰膽鹼酯酶抑制劑，加蘭他敏有潛力通過防止不可逆的乙酰膽鹼酯酶抑制作用而作為有效的有機磷酸鹽中毒治療。 另外，加蘭他敏具有抗驚厥作用的性質，這可能使它作為一種解毒劑更加可取。

由美國陸軍部分支持的研究已申請一項美國專利，涉及使用加蘭他敏和/或其衍生物治療有機磷酸酯中毒。[33]在專利申請中使用加蘭他敏的適應症包括神經毒劑中毒「包括但不限於梭曼、沙林和VX、塔邦和諾維喬克」。在專利申請中引用的研究中已對加蘭他敏與公認的神經毒劑解毒劑阿托品一起使用進行了研究。根據研究人員的研究，加蘭他敏與阿托品之間發生了意想不到的協同作用，相互作用量為6毫克/千克或更高。將加蘭他敏的劑量從5mg/kg增加到8mg/kg，可使保護實驗動物免受梭曼毒性所需的阿托品劑量減少1.5倍，是殺死一半實驗動物所需劑量的一般要求。[34]

自閉症

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自閉症兒童除利培酮外還服用加蘭他敏可改善自閉症的某些症狀，例如易怒，嗜睡和社交退縮。[35]另外，據信膽鹼能和煙鹼受體在注意過程中起作用。[36]一些研究指出，膽鹼能和煙鹼治療可改善自閉症兒童的注意力。 因此，假設加蘭他敏的雙重作用機制在治療自閉症兒童和青少年中可能具有相似的作用。

麻醉

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加蘭他敏在減少麻醉藥氯胺酮和地西泮的副作用方面可能有有限的用途。在一項研究中，對照組患者接受了氯胺酮和地西泮治療，並進行了麻醉和手術。[37]實驗組給予了氯胺酮，地西泮和尼可林（其中有效成分是加蘭他敏）。 然後在手術後5、10、15、30和60分鐘評估兩組的睏倦和迷失方向。 發現服用尼可林的組在手術後第5、10和15分鐘更加機敏。

清醒夢

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儘管未獲得FDA批准，但人們仍對加蘭他敏的娛樂用途產生了興趣，據稱它具有誘導清醒夢的能力。一項研究為此實踐提供了一些有限的證據，儘管值得注意的是其作者與清醒研究所有財務聯繫。[38]

參考文獻

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外部連結

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