丙戊酸

丙戊酸
臨床資料
商品名（英語：Drug nomenclature）	Convulex、Depakote、Epilim、Stavzor，以及其他
其他名稱	2-Propylvaleric acid
AHFS/Drugs.com	Monograph
MedlinePlus	a682412
核准狀況	美 FDA: Valproic+acid;
懷孕分級	澳: D ; ;
給藥途徑	口服給藥、靜脈注射
ATC碼	N03AG01 (WHO) ;
法律規範狀態
法律規範	澳：限醫生處方（S4）; 加：處方藥（℞-only）; 英：處方藥（℞-only） (POM); 美：處方藥（℞-only）;
藥物動力學數據
生物利用度	Rapid absorption
血漿蛋白結合率	80–90%
藥物代謝	肝臟—葡萄醣醛酸化（英語：glucuronidation） 30–50%, 線粒體β-氧化（英語：mitochondrial β-oxidation）超過40%
生物半衰期	9–16 小時
排泄途徑	尿液（30-50%）
識別資訊
	IUPAC命名法 2-propylpentanoic acid; ;
CAS號	99-66-1
PubChem CID	3121;
DrugBank	DB00313 ;
ChemSpider	3009 ;
UNII	614OI1Z5WI;
KEGG	D00399 ;
ChEBI	CHEBI:39867 ;
ChEMBL	ChEMBL109 ;
NIAID ChemDB	057177;
CompTox Dashboard（英語：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)	DTXSID6023733 ;
ECHA InfoCard	100.002.525
化學資訊
化學式	C8H16O2
摩爾質量	144.211 g/mol
3D模型（JSmol（英語：JSmol））	交互式圖像;
	SMILES O=可能C(O)C(CCC)CCC;
	InChI InChI=1S/C8H16O2/c1-3-5-7(6-4-2)8(9)10/h7H,3-6H2,1-2H3,(H,9,10) ; Key:NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N ;

丙戊酸（英語：valproic acid，VPA）又稱2-丙基戊酸，藥物的形式為丙戊酸鈉（sodium valproate），原廠商品名 Depakine（帝拔癲、德巴金），為一種治療癲癇及躁鬱症的藥物，且可以預防偏頭痛^[2]。該藥可預防失神性癲癇發作（英語：absence seizure）、部分性癲癇發作（英語：partial seizure），以及全面性癲癇發作（英語：generalized seizure）。丙戊酸可由靜脈注射或口服給藥，另有長效配方^[2]。

常見副作用包含噁心、嘔吐、嗜睡，及口乾。嚴重副作用則包含肝臟問題，因此建議常規進行肝功能檢查。其他嚴重風險因子包含胰腺炎和增加自殺風險，但因人而異。目前已知妊娠期間用藥對胎兒發育有嚴重威脅，因此孕婦不建議使用此藥治療偏頭痛。目前該藥物的藥理機轉尚不明朗^[2]。

丙戊酸於1881年首次合成，並於1962年上市做為醫療用途^[3]。該藥列名世界衛生組織基本藥物標準清單之中，為基礎公衛體系必備藥物之一^[4]。該藥物為學名藥^[2]，在發展中國家每日劑量批發價約為0.14至1.52美元^[5]，在美國同樣劑量約0.90美金^[2]。

藥理

藥效學

儘管丙戊酸鈉的作用機理還沒有被充分的瞭解,^[6] 一般來説, 它的抗驚厥作用被歸因於對鈉離子通道的封鎖和提高腦內γ-氨基丁酸 (GABA）的水平。^[6] 丙戊酸鈉的GABA能作用也被認爲對它的抗躁狂性質有貢獻。^[6] 在動物體內, 丙戊酸鈉能提高大腦和小腦中抑制性神經遞質GABA的水平, 很可能通過抑制GABA降解酶, 如GABA轉氨酶（英語：GABA transaminase）, 琥珀酸半醛脫氫酶（英語：succinate-semialdehyde dehydrogenase）和通過抑制神經細胞對GABA的再攝取而實現。^[6]

通過Kv7.2通道（英語：KvLQT2）和AKAP5（英語：AKAP5）對神經遞質引導的神經細胞過度興奮的預防也可能對它的作用機理有貢獻。^[7] 此外, 它已被證明可以防止癲癇發作引起的phosphatidylinositol (3,4,5)-trisphosphate (PIP3)的減少，這也是一個可能的治療機理。^[8]

丙戊酸也具有組織蛋白去乙酰酶抑制劑效應。對組蛋白脫乙酰酶的抑制,通過促進更多的轉錄活性染色質結構, 可能呈現出丙戊酸的許多神經保護效應的表觀遺傳機理。調節這些作用的中間分子包括VEGF、BDNF和GDNF。^[9]^[10]

對內分泌的影響

丙戊酸鈉已被發現是一種雄激素受體和孕酮受體的拮抗劑，因此它也是一種非類固醇雄性激素拮抗劑和抗孕激素，但濃度遠低於具有治療效果的水平。^[11]此外，丙戊酸鈉也被歸類爲一種強效的芳香化酶抑制劑, 並具有抑制雌激素濃度的能力。^[12] 這些作用很可能和在丙戊酸治療中觀察到的生殖內分泌失調有關。^[11]^[12]

丙戊酸鈉已被發現會通過對組蛋白脫乙酰酶的抑制直接刺激生殖腺的雄激素的生物合成且和女性的高雄激素血症以及男性體內雄烯二酮水平的升高有關。^[13]^[14] 高比例的多囊卵巢綜合症和月經失調已經在接受丙戊酸鈉治療的女性中觀察到。^[14]

過量

過量丙戊酸會導致嗜睡、震顫、昏迷、呼吸抑制、暈厥、癲癇發作、代謝性酸中毒（英語：Metabolic acidosis）以及死亡。^[7]和其他較舊的抗癲癇藥苯妥英和卡馬西平相比被認為有更低的毒性。^[3]通常情況下，在治療期間，血液丙戊酸濃度範圍為20–100 mg/L，但在急性中毒後可能會達到150–1500 mg/L。^[8]

所有過量的患者應接受對症治療。嚴重中毒時血液透析或血液灌流可有效的幫助藥物從體內清除，補充左旋肉鹼對高血氨症（英語：Hyperammonemia）可能有幫助，^[15]對於高危患者可做預防性用藥。^[9]

成藥名稱

商標名稱及製造藥廠如下所示：

Convulex (G.L. Pharma GmbH 奧地利)
Depakene (美國亞培美國 & 加拿大)
Depakine (賽諾菲－安萬特法國)
Depakine (Sanofi Synthelabo 羅馬尼亞)
Deprakine (賽諾菲－安萬特芬蘭)
Encorate (Sun Pharmaceuticals 印度)
Epival (美國亞培美國 & 加拿大)
Epilim (Sanofi Synthelabo 澳大利亞)
Stavzor (Noven Pharmaceuticals Inc.)
Valcote (美國雅培阿根廷)
帝拔顛 (賽諾菲溫莎台灣)
德巴金 (賽諾菲中國大陸)

參考文獻

^ ^1.0 ^1.1 ^1.2 Depakene, Stavzor (valproic acid) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more. Medscape Reference. WebMD. [2014-02-13]. （原始內容存檔於2014-02-21）.
^ ^2.0 ^2.1 ^2.2 ^2.3 ^2.4 Valproic Acid. The American Society of Health-System Pharmacists. [2015-10-23]. （原始內容存檔於2015-09-05）.
^ ^3.0 ^3.1 Scott, D.F. The history of epileptic therapy : an account of how medication was developed 1. publ. Carnforth u.a.: Parthenon Publ. Group. 1993: 131 [2016-05-09]. ISBN 9781850703914. （原始內容存檔於2016-03-05）.
^ WHO Model List of Essential Medicines (19th List) (PDF). World Health Organization. April 2015 [2016-12-08]. （原始內容存檔 (PDF)於2016-12-13）.
^ Sodium Valproate. International Drug Price Indicator Guide. ^{[永久失效連結]}
^ ^6.0 ^6.1 ^6.2 ^6.3 引用錯誤：沒有為名為TGA的參考文獻提供內容
^ ^7.0 ^7.1 Kay, Hee Yeon; Greene, Derek L.; Kang, Seungwoo; Kosenko, Anastasia; Hoshi, Naoto. M-current preservation contributes to anticonvulsant effects of valproic acid. The Journal of Clinical Investigation. 2015-10-01, 125 (10): 3904–3914. ISSN 0021-9738. PMC 4607138  . PMID 26348896. doi:10.1172/JCI79727.
^ ^8.0 ^8.1 Chang P, Walker MC, Williams RS. Seizure-induced reduction in PIP3 levels contributes to seizure-activity and is rescued by valproic acid. Neurobiol. Dis. 2014, 62: 296–306. PMC 3898270  . PMID 24148856. doi:10.1016/j.nbd.2013.10.017.
^ ^9.0 ^9.1 Kostrouchová M, Kostrouch Z, Kostrouchová M. Valproic acid, a molecular lead to multiple regulatory pathways (PDF). Folia Biol. (Praha). 2007, 53 (2): 37–49 [2014-02-13]. PMID 17448293. （原始內容存檔 (PDF)於2014-02-21）.
^ Chiu CT, Wang Z, Hunsberger JG, Chuang DM. Therapeutic potential of mood stabilizers lithium and valproic acid: beyond bipolar disorder. Pharmacol. Rev. 2013, 65 (1): 105–142. PMC 3565922  . PMID 23300133. doi:10.1124/pr.111.005512.
^ ^11.0 ^11.1 Death AK, McGrath KC, Handelsman DJ. Valproate is an anti-androgen and anti-progestin (PDF). Steroids. 2005, 70 (14): 946–53 [2020-12-22]. PMID 16165177. S2CID 25958985. doi:10.1016/j.steroids.2005.07.003. hdl:10453/16875. （原始內容存檔 (PDF)於2021-08-27）.
^ ^12.0 ^12.1 Wyllie E, Cascino GD, Gidal BE, Goodkin HP. Wyllie's Treatment of Epilepsy: Principles and Practice. Lippincott Williams & Wilkins. 17 February 2012: 288–. ISBN 978-1-4511-5348-4. （原始內容存檔於6 June 2014）.
^ Uchida, Hiroshi; Maruyama, Tetsuo; Arase, Toru; Ono, Masanori; Nagashima, Takashi; Masuda, Hirotaka; Asada, Hironori; Yoshimura, Yasunori. Histone acetylation in reproductive organs: Significance of histone deacetylase inhibitors in gene transcription. Reproductive Medicine and Biology. 2005, 4 (2): 115–122. ISSN 1445-5781. PMC 5891791  . PMID 29662388. doi:10.1111/j.1447-0578.2005.00101.x.
^ ^14.0 ^14.1 Isojärvi, Jouko I T; Taubøll, Erik; Herzog, Andrew G. Effect of Antiepileptic Drugs on Reproductive Endocrine Function in Individuals with Epilepsy. CNS Drugs. 2005, 19 (3): 207–223. ISSN 1172-7047. PMID 15740176. S2CID 9893959. doi:10.2165/00023210-200519030-00003.
^ Mock, Christie M.; Schwetschenau, Kristen H. Levocarnitine for valproic-acid-induced hyperammonemic encephalopathy. American Journal of Health-System Pharmacy. 2012-01-01, 69 (1). ISSN 1079-2082. doi:10.2146/ajhp110049 （英語）.

延伸閱讀

T. R. Henry, "The History of Valproate in Clinical Neuroscience." Psychopharmacology bulletin (2003) 37 (Suppl 2):5-16 (More details on history)
Chateauvieux, S. B.; Morceau, F.; Dicato, M.; Diederich, M. (2010). "Molecular and Therapeutic Potential and Toxicity of Valproic Acid"[1]（頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）(PDF). Journal of Biomedicine and Biotechnology 2010: 1. doi:10.1155/2010/479364. PMC 2926634. PMID 20798865. edit
Monti, B.; Polazzi, E.; Contestabile, A. (2009). "Biochemical, molecular and epigenetic mechanisms of valproic acid neuroprotection"[2]（頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）(PDF). Current molecular pharmacology 2 (1): 95–109. PMID 20021450. edit

外部連結

[MSR-1] 1.0 ^1.1 ^1.2 Depakene, Stavzor (valproic acid) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more. Medscape Reference. WebMD. [2014-02-13]. （原始內容存檔於2014-02-21）.

[AHFS2015-2] 2.0 ^2.1 ^2.2 ^2.3 ^2.4 Valproic Acid. The American Society of Health-System Pharmacists. [2015-10-23]. （原始內容存檔於2015-09-05）.

[:0-3] 3.0 ^3.1 Scott, D.F. The history of epileptic therapy : an account of how medication was developed 1. publ. Carnforth u.a.: Parthenon Publ. Group. 1993: 131 [2016-05-09]. ISBN 9781850703914. （原始內容存檔於2016-03-05）.

[WHO19th-4] WHO Model List of Essential Medicines (19th List) (PDF). World Health Organization. April 2015 [2016-12-08]. （原始內容存檔 (PDF)於2016-12-13）.

[ERC2014-5] Sodium Valproate. International Drug Price Indicator Guide. ^{[永久失效連結]}

[TGA-6] 6.0 ^6.1 ^6.2 ^6.3 引用錯誤：沒有為名為TGA的參考文獻提供內容

[:1-7] 7.0 ^7.1 Kay, Hee Yeon; Greene, Derek L.; Kang, Seungwoo; Kosenko, Anastasia; Hoshi, Naoto. M-current preservation contributes to anticonvulsant effects of valproic acid. The Journal of Clinical Investigation. 2015-10-01, 125 (10): 3904–3914. ISSN 0021-9738. PMC 4607138  . PMID 26348896. doi:10.1172/JCI79727.

[:2-8] 8.0 ^8.1 Chang P, Walker MC, Williams RS. Seizure-induced reduction in PIP3 levels contributes to seizure-activity and is rescued by valproic acid. Neurobiol. Dis. 2014, 62: 296–306. PMC 3898270  . PMID 24148856. doi:10.1016/j.nbd.2013.10.017.

[:3-9] 9.0 ^9.1 Kostrouchová M, Kostrouch Z, Kostrouchová M. Valproic acid, a molecular lead to multiple regulatory pathways (PDF). Folia Biol. (Praha). 2007, 53 (2): 37–49 [2014-02-13]. PMID 17448293. （原始內容存檔 (PDF)於2014-02-21）.

[Therapeutic_potential_of_mood_stabi-10] Chiu CT, Wang Z, Hunsberger JG, Chuang DM. Therapeutic potential of mood stabilizers lithium and valproic acid: beyond bipolar disorder. Pharmacol. Rev. 2013, 65 (1): 105–142. PMC 3565922  . PMID 23300133. doi:10.1124/pr.111.005512.

[pmid16165177-11] 11.0 ^11.1 Death AK, McGrath KC, Handelsman DJ. Valproate is an anti-androgen and anti-progestin (PDF). Steroids. 2005, 70 (14): 946–53 [2020-12-22]. PMID 16165177. S2CID 25958985. doi:10.1016/j.steroids.2005.07.003. hdl:10453/16875. （原始內容存檔 (PDF)於2021-08-27）.

[WyllieCascino2012-12] 12.0 ^12.1 Wyllie E, Cascino GD, Gidal BE, Goodkin HP. Wyllie's Treatment of Epilepsy: Principles and Practice. Lippincott Williams & Wilkins. 17 February 2012: 288–. ISBN 978-1-4511-5348-4. （原始內容存檔於6 June 2014）.

[UchidaMaruyama2005-13] Uchida, Hiroshi; Maruyama, Tetsuo; Arase, Toru; Ono, Masanori; Nagashima, Takashi; Masuda, Hirotaka; Asada, Hironori; Yoshimura, Yasunori. Histone acetylation in reproductive organs: Significance of histone deacetylase inhibitors in gene transcription. Reproductive Medicine and Biology. 2005, 4 (2): 115–122. ISSN 1445-5781. PMC 5891791  . PMID 29662388. doi:10.1111/j.1447-0578.2005.00101.x.

[IsojärviTaubøll2005-14] 14.0 ^14.1 Isojärvi, Jouko I T; Taubøll, Erik; Herzog, Andrew G. Effect of Antiepileptic Drugs on Reproductive Endocrine Function in Individuals with Epilepsy. CNS Drugs. 2005, 19 (3): 207–223. ISSN 1172-7047. PMID 15740176. S2CID 9893959. doi:10.2165/00023210-200519030-00003.

[15] Mock, Christie M.; Schwetschenau, Kristen H. Levocarnitine for valproic-acid-induced hyperammonemic encephalopathy. American Journal of Health-System Pharmacy. 2012-01-01, 69 (1). ISSN 1079-2082. doi:10.2146/ajhp110049 （英語）.

[2]

[1]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]