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釓特酸

化合物

釓特酸（INN：gadoteric acid，簡寫Ga-DOTA），為釓離子(Ga3+)的大環配體DOTA形成的螯合物。在醫學上是一種釓造影劑(gadolinium-based contrast agents，GBCA)，屬大環離子型造影劑，用於磁共振成像造影[2]。其動力學穩定常數，是已知穩定常數和解離半衰期最大的螯合物[3][4]。

釓特酸
臨床資料
商品名（英語：Drug nomenclature）Artirem, Dotarem（多它靈）, Clariscan等[1]
其他名稱DOTA-Gd，Gd-DOTA, Gadoterate meglumine（釓特酸葡胺） (USAN US)
給藥途徑靜脈注射
ATC碼
法律規範狀態
法律規範
藥物動力學數據
血漿蛋白結合率幾乎無
藥物代謝幾乎無
生物半衰期約90分鐘（血漿）
2-3分鐘（分布）
排泄途徑原體藥物經腎，極少部分經糞便排出
識別資訊
  • gadolinium(3+) 2-[4,7,10-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]acetate
    2-[4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二-1-基]乙酸釓（III）
CAS號72573-82-1  checkY
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard（英語：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
化學資訊
化學式C16H25GdN4O8
摩爾質量558.65 g·mol−1
3D模型（JSmol（英語：JSmol））
  • [Gd+3].OC(=O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1
  • InChI=1S/C16H28N4O8.Gd/c21-13(22)9-17-1-2-18(10-14(23)24)5-6-20(12-16(27)28)8-7-19(4-3-17)11-15(25)26;/h1-12H2,(H,21,22)(H,23,24)(H,25,26)(H,27,28);/q;+3/p-3
  • Key:GFSTXYOTEVLASN-UHFFFAOYSA-K

醫學上常以其葡甲胺鹽的形式，即釓特酸葡胺（USAN：Gadoterate meglumine）進行注射給藥[5][6]。

歷史

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Dotarem注射液

釓特酸由法國加柏公司(Guerbet)研製開發，以商品名Dotarem(多它靈)於1989年獲准在法國上市，2013年3月20日通過美國FDA批准用於MRI造影[7]。

同時也是繼1982年第一個MRI造影劑馬根維顯（釓噴酸，Gd-DPTA）問世後的第二個MRI造影劑[2]。

醫學用途

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釓特酸中心離子Ga3+具有強順磁性，可縮短磁共振（MRI）中T1弛豫時間，形成像襯度，為陽性造影劑。但高濃度下T2弛豫時間縮短占優為陰性造影劑，高濃度常用於動脈期血管造影[2]。

其被批准用於2歲以上患者的全身MRI檢查，可用於大腦、脊髓以及血管檢查。其本身無法透過血腦屏障，但大腦血管發生病變部分則可透過血腦屏障，因此可識別腦部腫瘤[8]。其以釓特酸葡胺注射液形式進行靜脈注射，藥物可在身體中存在數年[5][6]。


藥理學

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釓特酸和第一代MRI造影劑馬根維顯理化性能和臨床應用相似。經靜脈注射後，釓特酸先經血管擴散，然後迅速擴散細胞外空間。釓特酸通過腎臟以原體藥物排泄，少部分分泌到腸胃道經糞便排出。釓特酸非選擇性地分布在所有腦外組織的細胞外空間中，無器官特異性。釓特酸蛋白質結合力非常低因此通過腎臟相對較快地排泄。[2]

風險

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釓特酸作為含釓製劑，體外研究表明其具有的神經毒性，但相比於線性釓螯合物，作為大環螯合物的釓特酸相比風險更低[9][10]。在標準用量下，在大腦可檢測到藥物殘留[11]。

同時具有腎源性系統纖維化(Nephrogenic systemic fibros,NSF)風險，但目前未有相關案例報道，因此不適用於腎功能受損患者[12][13]。

合成

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由DOTA與氫氧化釓先在80攝氏度螯合12小時，再用氨水室溫下鹼化使pH=11即得到釓特酸Ga-DOTA。

 + Ga(OH)3 → +3H2O

釓特酸進一步與葡萄糖和甲胺還原胺化得到的葡甲胺1：1混合成鹽，即可得到釓特酸葡胺[14][15]。

 （葡萄糖）+   （葡甲胺）

： + → ·  （釓特酸葡胺）


 
釓特酸的葡甲胺鹽(釓特酸葡胺)進行脊髓MRI造影

參考文獻

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  1. ^ Gadoteric Acid International. Drugs.com. 6 January 2021 [21 January 2021]. 
  2. ^ 2.0 2.1 2.2 2.3 何國祥; 王毅翔. 造影剂药理学及临床应用. 上海: 上海科學技術出版社. 2002. ISBN 7532362264. 
  3. ^ P Caravan, JJ Ellison, TJ McMurry, RB Lauffer. Gadolinium (III) chelates as MRI contrast agents: structure, dynamics, and applications. Chemical Reviews. 1999, 99: 2293−2352. doi:10.1021/cr980440x. 
  4. ^ Herborn, Christoph U. MD; Honold, Elmar MD; Wolf, Michael; Kemper, Jörn MD; Kinner, Sonja MD; Adam, Gerhard MD; Barkhausen, Jörg MD. Clinical Safety and Diagnostic Value of the Gadolinium Chelate Gadoterate Meglumine (Gd-DOTA). Investigative Radiology. 2007, 42 (1): 58–62. doi:10.1097/01.rli.0000248893.01067.e5. 
  5. ^ 5.0 5.1 Dotarem- gadoterate meglumine injection. DailyMed. [29 August 2021]. 
  6. ^ 6.0 6.1 Clariscan- gadoterate meglumine injection, solution. DailyMed. [29 August 2021]. 
  7. ^ Hollmer M. Dotarem: A safe(r) gadolinium-based contrast imaging agent. FierceBiotech. 6 January 2014. 
  8. ^ DrugBank (編). Gadoteric acid. DrugBank. 22 August 2016. 
  9. ^ Bower DV, Richter JK, von Tengg-Kobligk H, Heverhagen JT, Runge VM. Gadolinium-Based MRI Contrast Agents Induce Mitochondrial Toxicity and Cell Death in Human Neurons, and Toxicity Increases With Reduced Kinetic Stability of the Agent. Investigative Radiology. August 2019, 54 (8): 453–463. PMID 31265439. S2CID 164486744. doi:10.1097/RLI.0000000000000567. 
  10. ^ Alexander Radbruch , Lukas D. Weberling, Pascal J. Kieslich, Oliver Eidel, Sina Burth, Philipp Kickingereder, Sabine Heiland, Wolfgang Wick, Heinz-Peter Schlemmer, Martin Bendszus. Gadolinium Retention in the Dentate Nucleus and Globus Pallidus Is Dependent on the Class of Contrast Agent. RADIOLOG. 2015, 275 (3): 783–791. doi:10.1148/radiol.2015150337. 
  11. ^ Stanescu AL, Shaw DW, Murata N, Murata K, Rutledge JC, Maloney E, et al. Brain tissue gadolinium retention in pediatric patients after contrast-enhanced magnetic resonance exams: pathological confirmation. Pediatric Radiology. March 2020, 50 (3): 388–396. PMID 31989188. S2CID 210913930. doi:10.1007/s00247-019-04535-w. 
  12. ^ Todd DJ, Kay J. Gadolinium-Induced Fibrosis. Annual Review of Medicine. 2016, 67: 273–91. PMID 26768242. doi:10.1146/annurev-med-063014-124936. 
  13. ^ Csilla Balassy, Donna Roberts, Stephen F. Miller3. Safety and efficacy of gadoteric acid in pediatric magnetic resonance imaging: overview of clinical trials and post-marketing studies. Pediatr Radiol. 2015, 45: 1831–1841. doi:10.1007/s00247-015-3394-9. 
  14. ^ S KauráLuthra, V MorissonáIveson, NE Felicity, J Nicholas. Gd 3+ cFLFLFK conjugate for MRI: a targeted contrast agent for FPR1 in inflammation. Chemical communications. 2013, 49 (6): 564–566. doi:10.1039/C2CC37460A. 
  15. ^ 韓曉丹,郭春. 钆特酸葡甲胺. 中國藥物化學雜誌. 2013, 23 (5): 1. 
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