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阿贝西利

化合物

阿贝西利（INN：abemaciclib）是一种用于治疗晚期或转移性激素受体阳性乳癌的药物[1][2]。为礼来公司（Eli Lily）研发的一种CDK4和CDK6选择性抑制剂[3]。

阿贝西利
临床资料
读音/ʌˌbɛməˈsaɪklɪb/
u-BEM-ə-SY-klib
商品名（英语：Drug nomenclature）捷癌宁（Verzenio）、Verzenios、Ramiven、Zenlistik
其他名称LY2835219
AHFS/Drugs.com消费者药物信息
核准状况
给药途径口服药锭
ATC码
法律规范状态
法律规范
药物动力学数据
生物利用度45%
血浆蛋白结合率96.3%
生物半衰期18.3 hrs
排泄途径81% 经由粪便， 3% 经由尿液
识别信息
  • N-[5-[(4-Ethyl-1-piperazinyl)methyl]-2-pyridinyl]-5-fluoro-4-[4-fluoro-2-methyl-1-(1-methylethyl)-1H-benzimidazol-6-yl]-2-pyrimidinamine
CAS号1231929-97-7
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEMBL
PDB配体ID
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.233.787 编辑维基数据链接
化学信息
化学式C27H32F2N8
摩尔质量506.61 g·mol−1
3D模型（JSmol（英语：JSmol））
  • CCN1CCN(CC1)Cc2ccc(nc2)Nc3ncc(c(n3)c4cc5c(c(c4)F)nc(n5C(C)C)C)F
  • InChI=1S/C27H32F2N8/c1-5-35-8-10-36(11-9-35)16-19-6-7-24(30-14-19)33-27-31-15-22(29)25(34-27)20-12-21(28)26-23(13-20)37(17(2)3)18(4)32-26/h6-7,12-15,17H,5,8-11,16H2,1-4H3,(H,30,31,33,34)
  • Key:UZWDCWONPYILKI-UHFFFAOYSA-N

2015年10月，美国食品和药物管理局（FDA）以突破创新治疗（英语：breakthrough therapy）的名义核准该药物[4]。2017年9月28日，它被 FDA 批准在美国用于治疗某些乳癌病人[5]。

适应症

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2017 年 9 月，此药物在美国被批准用于“雌激素受体 (HR) 阳性、人类上皮生长因子受体 2 (HER2) 阴性的晚期乳癌病人，或是接受过针对激素的治疗后仍病情恶化的转移乳癌病人。

对乳癌病人的研究，比较以fulvestrant加上安慰剂，以及使用fulvestrant并用abemaciclib的治疗，并用abemaciclib的病人无恶化存活期平均为16.4个月，安慰剂组为9.3个月。

副作用

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在研究中， 发生率在20%以上的副作用有腹泻、恶心和呕吐、白血球低下（低白血球计数），包括嗜中性白血球低下、贫血、血小板低下、胃痛、感染、疲劳、食欲下降和头痛。[6][7]

药物交互作用

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由于 abemaciclib 主要由肝脏酵素CYP3A4代谢，因此抑制CYP3A4的药物（如酮康唑）可能会增加其血浆浓度。反之，CYP3A4 的诱导剂会降低 abemaciclib 的血浆浓度，如利福平。[7]

药理学

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作用机制

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与同类药物palbociclib和瑞博西利（ribociclib）一样，abemaciclib 抑制细胞周期蛋白依赖性激酶 4 (CDK4) 和细胞周期蛋白依赖性激酶 6 (CDK6)。[7]这些酶负责磷酸化，可使视网膜母细胞瘤蛋白失活（该蛋白作用于细胞周期从 G1期进展到 S期）。[8]阻断该路径可防止细胞进入 S 期，从而诱导细胞凋亡。[7]使用癌细胞进行体外研究，发现 abemaciclib 诱导非细胞凋亡性的细胞死亡，特征是形成了源自溶酶体的细胞质液泡。此结果显示除了抑制细胞周期蛋白依赖性激酶外，可能还有其他作用机制。[9]

药物动力学

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N-去乙基 abemaciclib (N-desethylabemaciclib，M2)，主要代谢物

口服后，绝对生物利用度为 45%。平均 8 小时后达到最高血浆浓度（范围：4.1-24.0 小时）。在循环中，96.3% 的 abemaciclib 与血浆蛋白结合。本药物主要通过肝脏的酵素 CYP3A4 代谢为N-去乙基 abemaciclib (M2)，另有较小部分代谢成羟基衍生物 (M18、M20) 和另一种氧化代谢物 (M1)。这些代谢物具有与原药物相似的高血浆蛋白结合率。[7]

Abemaciclib 主要通过粪便排泄 (81%)，少量通过尿液排泄 (3%)。其排除半衰期平均为 18.3 小时。[7]

临床试验

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治疗乳癌的研究，于 2014 年 5 月和 12 月宣布了成功的 I 期[10]和 II 期[11]试验结果。

截至2016年初，abemaciclib进行了三个第三期临床试验。

  • MONARCH 2：研究并用abemaciclib与fulvestrant治疗女性乳癌病人，2017 年 3 月，礼来宣布在雌激素受体阳性与和HER2阴性晚期或转移性乳癌，并用组与使用fulvestrant加上安慰剂的对照组相比，无恶化存活期较优。[12]由此，2017 年 9 月 FDA 批准使用。[13]
  • MONARCH 3 研究[14]。

化学

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可利用铃木反应以四步骤合成，下一步是Buchwald-Hartwig 胺化，最后一步是使用刘卡特反应的还原胺化。[15]

参考

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  1. ^ 葛睿,王碧芸,江泽飞,等. 乳腺癌CDK4/6抑制剂相关性不良反应管理共识[J]. 中华肿瘤杂志,2022,44(12)：1296-1304.DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20220825-00578
  2. ^ 邵彬,李俏,沈松杰,等.阿贝西利全程管理临床实践[J].癌症进展, 2023, 21(2):184-190.
  3. ^ Lu J. Palbociclib: a first-in-class CDK4/CDK6 inhibitor for the treatment of hormone-receptor positive advanced breast cancer. Journal of Hematology & Oncology. August 2015, 8 (1): 98. PMC 4534142  . PMID 26264704. doi:10.1186/s13045-015-0194-5. 
  4. ^ Digiulio, Sarah. FDA's Breakthrough Therapy Designation to Abemaciclib for Breast Cancer. Oncology Times (LWW Journals). 8 October 2015 [30 March 2016]. （原始内容存档于2021-06-04）. 
  5. ^ FDA approves new treatment for certain advanced or metastatic breast cancers (新闻稿). Food and Drug Administration. 28 September 2017 [2023-02-03]. （原始内容存档于2019-04-23）. 
  6. ^ Drugs.com: Abemaciclib Monograph. Accessed 2017-11-22.
  7. ^ 7.0 7.1 7.2 7.3 7.4 7.5 Highlights of Prescribing Information for Verzenio (PDF). September 2017 [2021-09-05]. （原始内容存档 (PDF)于2021-09-05）. 
  8. ^ The retinoblastoma gene product regulates progression through the G1 phase of the cell cycle. Cell. October 1991, 67 (2): 293–302. PMID 1655277. doi:10.1016/0092-8674(91)90181-w. 
  9. ^ Abemaciclib induces atypical cell death in cancer cells characterized by formation of cytoplasmic vacuoles derived from lysosomes.. Cancer Sci. Jun 2020, 111 (6): 2132–2145. PMC 7293084  . PMID 32304130. doi:10.1111/cas.14419. 
  10. ^ LY2835219 Shows Strong Single-Agent Activity in Preliminary Study in Metastatic Breast Cancer. [2021-09-05]. （原始内容存档于2015-09-18）. 
  11. ^ Clinical Activity of Abemaciclib (LY2835219), a Cell Cycle Inhibitor Selective for CDK4 and CDK6, in Patients with Relapsed or Refractory Mantle Cell Lymphoma. [2021-09-05]. （原始内容存档于2021-06-03）. 
  12. ^ Lilly Announces Phase 3 MONARCH 2 Breast Cancer Study of Abemaciclib Met Primary Endpoint of Progression-Free Survival, Eli Lilly, 20 March 2017. [2021-09-05]. （原始内容存档于2017-12-01）. 
  13. ^ Abemaciclib Receives FDA Approval for Certain Metastatic Breast Cancers. Sept 2017. [2021-09-05]. （原始内容存档于2018-12-19）. 
  14. ^ A Study of Nonsteroidal Aromatase Inhibitors Plus Abemaciclib (LY2835219) in Postmenopausal Women With Breast Cancer (MONARCH 3). [2021-09-05]. （原始内容存档于2021-06-04）. 
  15. ^ A synthesis of abemaciclib utilizing a Leuckart–Wallach reaction. Tetrahedron Letters. February 2015, 56 (7): 949–951. doi:10.1016/j.tetlet.2014.12.082. 
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