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阿貝西利

化合物

阿貝西利（INN：abemaciclib）是一種用於治療晚期或轉移性激素受體陽性乳癌的藥物[1][2]。為禮來公司（Eli Lily）研發的一種CDK4和CDK6選擇性抑制劑[3]。

阿貝西利
臨床資料
讀音/ʌˌbɛməˈsaɪklɪb/
u-BEM-ə-SY-klib
商品名（英語：Drug nomenclature）捷癌寧（Verzenio）、Verzenios、Ramiven、Zenlistik
其他名稱LY2835219
AHFS/Drugs.com消費者藥物信息
核准狀況
給藥途徑口服藥錠
ATC碼
法律規範狀態
法律規範
藥物動力學數據
生物利用度45%
血漿蛋白結合率96.3%
生物半衰期18.3 hrs
排泄途徑81% 經由糞便， 3% 經由尿液
識別資訊
  • N-[5-[(4-Ethyl-1-piperazinyl)methyl]-2-pyridinyl]-5-fluoro-4-[4-fluoro-2-methyl-1-(1-methylethyl)-1H-benzimidazol-6-yl]-2-pyrimidinamine
CAS號1231929-97-7
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEMBL
PDB配體ID
CompTox Dashboard（英語：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.233.787 編輯維基數據鏈接
化學資訊
化學式C27H32F2N8
摩爾質量506.61 g·mol−1
3D模型（JSmol（英語：JSmol））
  • CCN1CCN(CC1)Cc2ccc(nc2)Nc3ncc(c(n3)c4cc5c(c(c4)F)nc(n5C(C)C)C)F
  • InChI=1S/C27H32F2N8/c1-5-35-8-10-36(11-9-35)16-19-6-7-24(30-14-19)33-27-31-15-22(29)25(34-27)20-12-21(28)26-23(13-20)37(17(2)3)18(4)32-26/h6-7,12-15,17H,5,8-11,16H2,1-4H3,(H,30,31,33,34)
  • Key:UZWDCWONPYILKI-UHFFFAOYSA-N

2015年10月，美國食品和藥物管理局（FDA）以突破創新治療（英語：breakthrough therapy）的名義核准該藥物[4]。2017年9月28日，它被 FDA 批准在美國用於治療某些乳癌病人[5]。

適應症

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2017 年 9 月，此藥物在美國被批准用於「雌激素受體 (HR) 陽性、人類上皮生長因子受體 2 (HER2) 陰性的晚期乳癌病人，或是接受過針對激素的治療後仍病情惡化的轉移乳癌病人。

對乳癌病人的研究，比較以fulvestrant加上安慰劑，以及使用fulvestrant併用abemaciclib的治療，併用abemaciclib的病人無惡化存活期平均為16.4個月，安慰劑組為9.3個月。

副作用

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在研究中， 發生率在20%以上的副作用有腹瀉、噁心和嘔吐、白血球低下（低白血球計數），包括嗜中性白血球低下、貧血、血小板低下、胃痛、感染、疲勞、食慾下降和頭痛。[6][7]

藥物交互作用

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由於 abemaciclib 主要由肝臟酵素CYP3A4代謝，因此抑制CYP3A4的藥物（如酮康唑）可能會增加其血漿濃度。反之，CYP3A4 的誘導劑會降低 abemaciclib 的血漿濃度，如利福平。[7]

藥理學

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作用機制

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與同類藥物palbociclib和瑞博西利（ribociclib）一樣，abemaciclib 抑制細胞周期蛋白依賴性激酶 4 (CDK4) 和細胞周期蛋白依賴性激酶 6 (CDK6)。[7]這些酶負責磷酸化，可使視網膜母細胞瘤蛋白失活（該蛋白作用於細胞週期從 G1期進展到 S期）。[8]阻斷該路徑可防止細胞進入 S 期，從而誘導細胞凋亡。[7]使用癌細胞進行體外研究，發現 abemaciclib 誘導非細胞凋亡性的細胞死亡，特徵是形成了源自溶酶體的細胞質液泡。此結果顯示除了抑制細胞週期蛋白依賴性激酶外，可能還有其他作用機制。[9]

藥物動力學

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N-去乙基 abemaciclib (N-desethylabemaciclib，M2)，主要代謝物

口服後，絕對生物利用度為 45%。平均 8 小時後達到最高血漿濃度（範圍：4.1-24.0 小時）。在循環中，96.3% 的 abemaciclib 與血漿蛋白結合。本藥物主要通過肝臟的酵素 CYP3A4 代謝為N-去乙基 abemaciclib (M2)，另有較小部分代謝成羥基衍生物 (M18、M20) 和另一種氧化代謝物 (M1)。這些代謝物具有與原藥物相似的高血漿蛋白結合率。[7]

Abemaciclib 主要通過糞便排泄 (81%)，少量通過尿液排泄 (3%)。其排除半衰期平均為 18.3 小時。[7]

臨床試驗

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治療乳癌的研究，於 2014 年 5 月和 12 月宣布了成功的 I 期[10]和 II 期[11]試驗結果。

截至2016年初，abemaciclib進行了三個第三期臨床試驗。

  • MONARCH 2：研究併用abemaciclib與fulvestrant治療女性乳癌病人，2017 年 3 月，禮來宣布在雌激素受體陽性與和HER2陰性晚期或轉移性乳癌，併用組與使用fulvestrant加上安慰劑的對照組相比，無惡化存活期較優。[12]由此，2017 年 9 月 FDA 批准使用。[13]
  • MONARCH 3 研究[14]。

化學

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可利用鈴木反應以四步驟合成，下一步是Buchwald-Hartwig 胺化，最後一步是使用劉卡特反應的還原胺化。[15]

參考

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  1. ^ 葛睿,王碧芸,江澤飛,等. 乳腺癌CDK4/6抑制劑相關性不良反應管理共識[J]. 中華腫瘤雜誌,2022,44(12)：1296-1304.DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20220825-00578
  2. ^ 邵彬,李俏,沈松傑,等.阿貝西利全程管理臨床實踐[J].癌症進展, 2023, 21(2):184-190.
  3. ^ Lu J. Palbociclib: a first-in-class CDK4/CDK6 inhibitor for the treatment of hormone-receptor positive advanced breast cancer. Journal of Hematology & Oncology. August 2015, 8 (1): 98. PMC 4534142  . PMID 26264704. doi:10.1186/s13045-015-0194-5. 
  4. ^ Digiulio, Sarah. FDA's Breakthrough Therapy Designation to Abemaciclib for Breast Cancer. Oncology Times (LWW Journals). 8 October 2015 [30 March 2016]. （原始內容存檔於2021-06-04）. 
  5. ^ FDA approves new treatment for certain advanced or metastatic breast cancers (新聞稿). Food and Drug Administration. 28 September 2017 [2023-02-03]. （原始內容存檔於2019-04-23）. 
  6. ^ Drugs.com: Abemaciclib Monograph. Accessed 2017-11-22.
  7. ^ 7.0 7.1 7.2 7.3 7.4 7.5 Highlights of Prescribing Information for Verzenio (PDF). September 2017 [2021-09-05]. （原始內容存檔 (PDF)於2021-09-05）. 
  8. ^ The retinoblastoma gene product regulates progression through the G1 phase of the cell cycle. Cell. October 1991, 67 (2): 293–302. PMID 1655277. doi:10.1016/0092-8674(91)90181-w. 
  9. ^ Abemaciclib induces atypical cell death in cancer cells characterized by formation of cytoplasmic vacuoles derived from lysosomes.. Cancer Sci. Jun 2020, 111 (6): 2132–2145. PMC 7293084  . PMID 32304130. doi:10.1111/cas.14419. 
  10. ^ LY2835219 Shows Strong Single-Agent Activity in Preliminary Study in Metastatic Breast Cancer. [2021-09-05]. （原始內容存檔於2015-09-18）. 
  11. ^ Clinical Activity of Abemaciclib (LY2835219), a Cell Cycle Inhibitor Selective for CDK4 and CDK6, in Patients with Relapsed or Refractory Mantle Cell Lymphoma. [2021-09-05]. （原始內容存檔於2021-06-03）. 
  12. ^ Lilly Announces Phase 3 MONARCH 2 Breast Cancer Study of Abemaciclib Met Primary Endpoint of Progression-Free Survival, Eli Lilly, 20 March 2017. [2021-09-05]. （原始內容存檔於2017-12-01）. 
  13. ^ Abemaciclib Receives FDA Approval for Certain Metastatic Breast Cancers. Sept 2017. [2021-09-05]. （原始內容存檔於2018-12-19）. 
  14. ^ A Study of Nonsteroidal Aromatase Inhibitors Plus Abemaciclib (LY2835219) in Postmenopausal Women With Breast Cancer (MONARCH 3). [2021-09-05]. （原始內容存檔於2021-06-04）. 
  15. ^ A synthesis of abemaciclib utilizing a Leuckart–Wallach reaction. Tetrahedron Letters. February 2015, 56 (7): 949–951. doi:10.1016/j.tetlet.2014.12.082. 
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