血管紧张素转化酶2

位於人類X染色體的基因

血管紧张素转化酶2(英语:Angiotensin-converting enzyme 2ACE2;人类的ACE2常被称为hACE2[5])在人类基因组中由X染色体上的基因编码,是一种表现于动脉心脏肾脏肠道等组织细胞表面的膜蛋白,为血管紧张素Ⅰ转化酶(ACE)的一个旁系同源体英语Homology (biology)

血管紧张素转化酶2
已知的结构
PDB直系同源搜索: PDBe RCSB
识别号
别名ACE2;, ACEH, angiotensin I converting enzyme 2, ACE 2
外部IDOMIM300335 MGI1917258 HomoloGene41448 GeneCardsACE2
基因位置(人类
X染色体
染色体X染色体[1]
X染色体
血管紧张素转化酶2的基因位置
血管紧张素转化酶2的基因位置
基因座Xp22.2起始15,561,033 bp[1]
终止15,602,148 bp[1]
RNA表达模式


查阅更多表达数据
直系同源
物种人类小鼠
Entrez
Ensembl
UniProt
mRNA​序列

NM_021804
​NM_001371415

NM_001130513
​NM_027286

蛋白序列

NP_068576
​NP_001358344

NP_001123985
​NP_081562

基因位置​(UCSC)Chr X: 15.56 – 15.6 MbChr X: 162.92 – 162.97 Mb
PubMed​查找[3][4]
维基数据
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ACE2有切割多肽的功能,其多肽酶结构域位于细胞膜外侧,一般在细胞膜上作用,可被脱落酶英语sheddase切割后脱离细胞、自组织间移除。ACE2可分别将血管紧张素I血管紧张素II转化为血管紧张素(1-9)血管紧张素(1-7)英语Angiotensin (1-7)[6][7],因而在心血管组织中有抗氧化与抗炎等功能,在肺脏中可避免肺组织的损伤,在骨骼肌中或许能抑制肌肉纤维化。ACE2的表现可缓解许多心血管疾病的症状,其表现量的下降则与这些疾病有相关性,有研究尝试开发体外合成的人重组ACE2(rhACE2)为这些疾病的一种药物。除切割多肽外,ACE2还有若干和多肽酶无关的功能。

ACE2还被SARS-CoVSARS-CoV-2(属乙型冠状病毒)和人类冠状病毒NL63(属甲型冠状病毒)等冠状病毒用作感染细胞的受体[8],这些病毒刺突蛋白的受体结合域[9](RBD,receptor binding domain)可结合ACE2,进而使病毒进入细胞内。三种病毒的RBD均与ACE2的相同区域结合,但NL63病毒的RBD结构和另两者差异较大,与ACE2的结合应为趋同演化的结果,且结合力较另外两种病毒弱。SARS相关病毒也并非皆以ACE2为感染细胞的受体,SARS-CoV-2支系的共祖可能具有和ACE2结合的能力,此支系的病毒又与SARS-CoV支系的病毒发生重组,使部分SARS-CoV相关病毒也获得此能力。

结构 编辑

血管紧张素转化酶2(ACE2)最早于2000年自cDNA基因库中被发现,为血管紧张素转化酶(ACE)第一个被发现的旁系同源体英语Homology (biology)[6],ACE2的基因位于人类基因组中的X染色体,包括18个外显子,编码的蛋白由805个氨基酸组成,与ACE的氨基酸序列相似度为42%[10],是一个带有锌离子金属蛋白,属单次跨膜蛋白英语Bitopic protein(第一型膜蛋白),其N端结构域为一M2多肽酶,位于细胞膜外侧,可再细分为I与II两个子结构域(由一个α螺旋相连)[11]C端则与另一种名为collectrin的蛋白同源,包括疏水的跨膜结构域和一个氨基酸转运体英语Amino acid transporter结构域,位于细胞内[12]

ACE2因有跨膜区域而造成其结构测定的困难,过去仅知其N端多肽酶的结构,直到2020年科学家才用低温电子显微镜测出了与另一蛋白B0AT1英语Sodium-dependent neutral amino acid transporter B(0)AT1结合状态的完整ACE2结构,发现两个ACE2和两个B0AT1组成一复合体,复合体中两个ACE2有交互作用,B0AT1间则无交互作用,仅与邻近的ACE2作用,因此研究人员推测细胞膜上的ACE2也可能会形成二聚体[13][14]

切割机理 编辑

ACE2的活性位点有一个锌离子(位于多肽酶的子结构域I),和ACE2的两个组氨酸、一个谷氨酸与一个分子错合,切割多肽时,错合的水分子作为一亲核基,进攻多肽的羰基,形成四面体形的中间产物,并将质子转移到谷氨酸上,此时组氨酸上的氢离子转移到要被切除的氨基酸之氨基上,随后肽键断裂,此氨基酸作为离去基从中间产物脱离,并从谷氨酸处获得氢离子[11]

 

表现组织 编辑

人体几乎所有器官组织都有表现血管紧张素转化酶(ACE),而血管紧张素转化酶2(ACE2)则表现于II型肺泡细胞小肠肠上皮细胞英语enterocyte血管内皮细胞血管平滑肌细胞、肾脏上皮细胞等,脑部许多神经元胶细胞可能也有表现ACE2[10][15]。多数组织中ACE2的转录都是由一个较接近其基因的启动子起始,但肺脏中ACE2基因的转录多起始于一个较远的启动子,两启动子转录出的mRNA5端序列稍有不同[16][17]

功能 编辑

切割多肽 编辑

血管紧张素转化酶2
识别码
EC编号 3.4.17.23
数据库
IntEnz IntEnz浏览
BRENDA英语BRENDA BRENDA入口
ExPASy英语ExPASy NiceZyme浏览
KEGG KEGG入口
MetaCyc英语MetaCyc 代谢路径
PRIAM英语PRIAM_enzyme-specific_profiles 概述
PDB RCSB PDB PDBj PDBe PDBsum

血管紧张素转化酶2主要的功能是与血管紧张素Ⅰ转化酶(ACE)拮抗,ACE可将无活性的血管紧张素Ⅰ切割成血管紧张素II,后者可促进抗利尿激素醛固酮的分泌,以及刺激血管平滑肌收缩,使血压上升;ACE2则分解血管紧张素Ⅰ和血管紧张素II以抑制其作用,将其C端的氨基酸移除,分别将前者转化成血管紧张素(1-9),将后者转化成血管紧张素(1-7)英语Angiotensin (1-7)[注 1],其中切割血管紧张素II比切割血管紧张素I的能力高出许多,切割的产物中,血管紧张素(1-9)的功能不明,血管紧张素(1-7)则可刺激一氧化氮合成、抑制MAPK/ERK途径英语MAPK/ERK pathwayTGFβ途径英语TGF beta signaling pathway、以及抑制活性氧物质的生成,因此在心血管组织中有抗氧化与抗炎等功能[10][13]。许多研究结果显示ACE2表现量的下降与数种心血管疾病有相关性[19]

肺泡细胞表现的ACE2有保护肺组织的功能。血管紧张素II可促进肺泡细胞凋亡与肺纤维化[20],因此ACE2将其分解可保护肺免于损伤[21],加上血管紧张素(1-7)可与MAS1英语Mas受体结合,启动下游反应以抑制血管紧张素II的作用[21][22]

骨骼肌中,血管紧张素II与血管紧张素(1-7)均有重要功能。血管紧张素II透过多种途径降低肌肉蛋白质的合成,包括抑制AktmTOR英语mTOR途径、促进肌萎缩素1英语FBXO32肌环指蛋白1英语TRIM63的合成、生成活性氧物质而激活胱天蛋白酶途径使细胞凋亡等,肌肉蛋白合成与分解的失衡会造成肌萎缩英语muscular atrophy、肌纤维化等症状[23][24],因此将血管紧张素II被转化成血管紧张素(1-7)可停止其作用,且后者还可与MAS1英语Mas受体结合,激活另一条反应途径而抑制肌纤维化[13][25]。相较之下ACE2在骨骼肌的直接影响还有待更多研究阐明,有初步研究结果显示在萎缩的肌肉组织中,ACE2可能可降低纤维化[13][26]

由于ACE2的表现可缓解许多心血管疾病的症状,有研究尝试在体外以细胞株合成ACE2(人重组ACE2;rhACE2)以期作为这些疾病的一种疗法[17][27]

除了切割血管紧张素II外,ACE2还可切割强啡肽A英语Dynorphin Aapelin-13英语apelin-13[28]、apelin-36、去精氨酸缓激肽(des-Arg(9) bradykinin)、β-酪啡肽英语casomorphin等其他多肽,惟其生理意义仍不明[17][29]

其他 编辑

除了切割多肽外,ACE2还有些与其蛋白酶活性无关的功能。有研究显示ACE2可与整合素结合,有助于细胞黏附英语cell adhesion[13][30]。此外ACE2还参与了另一蛋白B0AT1英语Sodium-dependent neutral amino acid transporter B(0)AT1膜囊泡运输过程,为其伴护蛋白,与B0AT1形成一复合体,协助将其转运至细胞膜[14]

移除 编辑

ACE2的跨膜结构域可被一种称为金属蛋白酶17英语MMP17(MMP17)的脱落酶英语sheddase切割,将其胞外部分释放到血液中,进而从组织间移除[31][32],此过程受到许多调控,例如有一种钙调蛋白可与ACE2结合以抑制MMP17的切割[33]血管紧张素II也可促进MMP17的活性,把会将其分解的ACE2移除[34],另外许多病理状况、发炎反应也可促进MMP17对ACE2的切割。脱落酶的切割会造成心血管组织中ACE2的流失、血液中ACE2的浓度升高,因此后者可当作心脏衰竭心房颤动动脉粥样硬化慢性肾脏病心肌梗死中风等多种疾病的生物标记[13][35]

冠状病毒受体 编辑

 
SARS-CoV-2以ACE2为受体感染细胞

血管紧张素转化酶2被许多冠状病毒用来当作感染细胞的受体,包括造成普通感冒人类冠状病毒NL63(属甲型冠状病毒[36]、与MERS-CoV关系接近的祖鲁棕蝠冠状病毒(NeoCoV)[37]、造成SARSSARS-CoV[38][39]和造成2019冠状病毒病SARS-CoV-2(属乙型冠状病毒[40]等,这些病毒刺突蛋白S1结构域中的受体结合结构域(receptor binding domain;RBD)和ACE2胞外的区域结合后,刺突蛋白可能被细胞表面的跨膜丝氨酸蛋白酶2(TMPRSS2)切割,促使病毒外膜和宿主细胞膜融合而让病毒进入细胞质[41];此外SARS-CoV与SARS-CoV-2[42]还可能在不被TMPRSS2切割的情况下,与ACE2受体一起借由内吞作用进入细胞,随后其刺突蛋白在溶酶体中被组蛋白酶切割后,再从溶酶体进入细胞质中[43][44][45]

SARS-CoV与SARS-CoV-2的RBD结构相似,氨基酸序列相似度为72%,SARS-CoV的RBD和ACE2结合时,与其直接接触的氨基酸共有16个,其中8个位点在SARS-CoV-2中为对应相同氨基酸,另外8个则不同,因此两者与ACE2结合的机制略有差异[46]。SARS-CoV-2的RBD有6个氨基酸为与ACE2结合所需,包括亮氨酸455、苯丙氨酸486、谷氨酰胺493、丝氨酸494、天冬酰胺501与酪氨酸505[47],与ACE2的结合力高于SARS-CoV[48]。人类冠状病毒NL63之RBD则与前两者的结构差异较大,却能和ACE2的同一区域结合,为趋同演化的结果,但NL63和ACE2的结合力较弱,可能是其感染症状较轻微的原因之一[46]

SARS相关病毒亦非皆以ACE2为感染细胞的受体,SARSr-CoV中,使用ACE2为受体的病毒株包含SARS-CoV支系的果子狸SARS冠状病毒WIV1SHC014WIV16LYRa11、Rs4874、Rs7327等(以上病毒的RBD序列可再分成两支),以及SARS-CoV-2支系的RaTG13穿山甲冠状病毒,上述以ACE2为受体的蝙蝠病毒皆是在中国云南省发现;SARS-CoV支系的YNLF_31CYNLF_34CBtKY72BM48-3116BO133HKU3Rm1Rf1等,以及SARS-CoV-2支系的RmYN02之RBD则应无法与ACE2结合,而是使用其他蛋白作为感染的受体,这些病毒株的RBD大多具有两段序列缺失,可能因此影响和ACE2结合的能力[注 2][49]。SARSr-CoV中,与ACE2的结合能力应为多次起源,有学者提出SARS-CoV-2支系病毒的共祖可能可和ACE2结合(RmYN02则是后来才丧失了此能力),后来某个SARS-CoV-2支系的病毒曾和SARS-CoV支系的病毒发生重组,造成部分SARS-CoV支系的病毒也获得了和ACE2结合的能力[49]

演化 编辑

早期的脊索动物已具有ACE2,海鞘尾索动物)与文昌鱼头索动物)皆尚无血管紧张素肾素-血管紧张素系统的多数蛋白,但已具有ACE与ACE2[50]脊椎动物鱼类两生类爬行类鸟类哺乳类)皆具有ACE2,且其结构的保守度很高[46]。此外有些细菌(如野油菜黄单胞菌英语Citrus canker柑橘致病变种)具有和ACE同源的蛋白,体外实验结果显示其具有将血管紧张素I切割成血管紧张素II的能力[51],以各生物中的ACE与ACE2序列制作的系统发生树显示细菌ACE与海鞘、文昌鱼的ACE2关系较为接近,可能是由海鞘的ACE2经水平转基因至细菌基因组中[50]

有研究分析哺乳类的ACE2序列,发现有4%的位点(皆位于具有酵素活性的结构域)正发生定向选择[52]

参见 编辑

注脚 编辑

  1. ^ ACE2将血管紧张素ⅠI切割为血管紧张素(1-7),是控制组织间血管紧张素浓度的主要蛋白,但还有另一种蛋白中性肽链内切酶英语Neprilysin可直接将血管紧张素Ⅰ切割为血管紧张素(1-7)[13][18]
  2. ^ BtKY72BM48-31等在非洲发现的SARSr-CoV病毒株则不具有这两段序列缺失,但因此区序列和SARS-CoV、SARS-CoV-2的差异较大,仍应无法和ACE2结合[49]

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