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曲馬多

鸦片类药物，用作镇痛药
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曲馬多（INN英語：tramadol），是一種阿片類藥物 ，屬作用於中樞的鎮痛藥，可緩解普通到嚴重的疼痛。該藥是人工合成的，至少有兩種作用機理：曲馬多的活性代謝物對μ-阿片類受體具強親和力、曲馬多原型則為弱的5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）。[1][2][3][4]

曲馬多
臨床資料
懷孕分級
  • 澳: C
給藥途徑口服, 靜脈注射,肌肉注射，直腸給藥，含服
ATC碼
法律規範狀態
法律規範
藥物動力學數據
生物利用度68–72% 隨給藥頻率而增加
血漿蛋白結合率20%
藥物代謝肝的脫甲基作用與葡萄苷酸化作用
生物半衰期5–7 小時
排泄途徑腎
識別資訊
  • (±)-順-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)環己醇
CAS編號27203-92-5  checkY
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard（英語：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.043.912 編輯維基數據鏈接
化學資訊
化學式C16H25NO2
摩爾質量263.38 g·mol−1
3D模型（JSmol（英語：JSmol））
  • CN(C)C[C@@H]2CCCC[C@@]2(O)c1cccc(OC)c1
Tramadol HCl

曲馬多於1970年代末由西德的格蘭泰公司（Grünenthal GmbH）開發，商品名為Tramal[5]。Grünenthal公司同時也與其他藥品公司相互特許了該藥，更改了商品名，例如Ultram等。曲馬多與其他鴉片類藥物結構十分不同。最接近的藥物是屬於同類化合物的他噴他多，而且該藥也是由Grünethal公司開發的。

用途

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曲馬多可用於治療中等至嚴重的疼痛。有研究表明，曲馬多對去甲腎上腺素和血清張力素系統的作用以及減輕痛感的作用，可以減輕抑鬱症和焦慮症的痛苦。然而，專家並不同意將此藥大規模推廣，因為那樣將遭受泛濫之災。[6][7]

有效性

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曲馬多常以鹽酸鹽形式銷售（鹽酸曲馬多），特殊情況下也可用酒石酸鹽。曲馬多可用於注射或服用，也可與撲熱息痛同時使用。注射液劑型用於某些情況下的病人自控鎮痛泵，包括曲馬多獨立藥劑或是混合（如加入嗎啡）藥劑。

曲馬多可製成如下劑型：

  • 膠囊
  • 片劑
  • 緩釋片劑
  • 緩釋膠囊
  • 咀嚼片
  • 舌下或含服式低殘留和／或無包衣型片劑
  • 栓劑
  • 泡騰片或粉末
  • 皮下，肌肉和靜脈注射劑
  • 脊椎部位無防腐注射劑
  • 複合粉劑
  • 口服液劑
  • 混合有撲熱息痛或阿士匹靈的片劑或膠囊

曲馬多在實驗中採用多種劑型的配方，其中包括凝膠、乳膏、用於神經痛的液劑、腸霧劑、濃縮灌腸劑、膏藥等，這與利多卡因十分相似。

曲馬多有特殊的微苦味，比嗎啡和可待因要淡許多。口服或含服劑須加入蔽苦劑。

劑量

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標準劑量是每天50–400mg，最高每天400mg（依據德國該藥說明書上的說明：Grünenthal公司的Tramal 100mg緩釋片以及Mundipharma Ges. m.b.H公司的Tramundal100mg/ml 滴瓶和100/200ml 定量瓶），及每天最高600 mg的靜注／肌注量。中國市場銷售的50mg／片曲馬多片（美國有37.5mg曲馬多混合325mg of 撲熱息痛），每次1至2片，間隔4至6小時服用。

曲馬多對用於鎮痛的多種鴉片類增強劑有顯著的應答，特別是鹽酸異丙嗪，與之可在肝內產生強活性代謝產物，這與可待因衍生鎮痛藥相似。奧芬那君、羥嗪、苯拉海明、氯苯那敏、卡立普多 以及 苯二氮常用來增強曲馬多等藥物的藥效。可樂定可減輕曲馬多的副作用並提高最大用藥量，不過相對的減少了治療效果。

卡馬西平 及其他藥物若要達到曲馬多的藥效需增至120%的劑量。對於某些病人，服用氟西汀15天內再服用曲馬多會降低曲馬多藥效， 原因與p450細胞色素的某些機理相關，同理也會降低可待因、雙氫可待因等類似藥物的藥效。氟西汀與曲馬多同時服用會增大曲馬多的副作用，如必須同時服用，須同時服用抗血清張力素（antiseritonergic）藥物除去副作用，如賽庚啶，多種吩噻嗪或抗痙攣藥。

除了可以作為鎮痛藥，曲馬多還可與阿片類混用，以代替如度洛西汀等輔劑，用於擴大鴉片類的鎮痛譜。它對於嗎啡、可待因及其衍生物很有效，對於美沙酮、哌腈米特和左啡諾也有一定效果，與哌替啶共同使用時需慎重，因為二者的疊加效應會對中樞神經系統和外周系統產生毒害。曲馬多常與其他常用輔劑（如奧芬那君等）混用，雖然這些影響血清張力素和去甲腎上腺素水平的輔劑如阿米替林、環苯扎林、度洛西汀以及單胺氧化酶抑制劑（MAO inhibitor）在與曲馬多共同使用時要慎重而且須減量使用。

未獲批准和研究中的用途

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獸醫學

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曲馬多用於治療貓和狗等動物術後的，外傷造成的，或是慢性的（如癌症造成的）疼痛。[2] （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）曲馬多給動物服用時應改變劑量，並製成口服糖漿或口服液（曲馬多的苦味並不重，也可混進食物或水中讓動物進食）。

作用機理

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曲馬多的作用機理還未完全研究透徹，不過主要機理是對去甲腎上腺素和血清張力素系統及μ-阿片受體激動作用進行調變。非阿片受體活動的鎮痛效應，是由曲馬多並未被μ-阿片受體拮抗藥納洛酮完全排斥這個事實證明的。

曲馬多以外消旋混合物形式銷售，這種形式對μ-阿片受體親和性極低，約是嗎啡的六千分之一。（+）-異構體的μ-阿片受體親和性和血清張力素重吸收約為（-）-異構體的4倍，但（-）-異構體會產生去甲腎上腺素重吸收效應。因此，兩者的協同止疼效果相當好。

曲馬多的血清素激活性質決定了它擁有與其他血清素激活劑作用的趨勢。當曲馬多與血清張力素重吸收抑制劑（如SSRI）同時服用時會增加患血清素綜合症的風險，這些藥物不但會增強血清張力素的效應還會抑制曲馬多代謝。曲馬多也被認為具有NMDA型拮抗效應，可能被用於神經痛的治療。

代謝

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曲馬多經由肝臟代謝，，通過細胞色素 P450的同工酶CYP2D6，被O-和N-去甲基化產生五種代謝物。其中，O-去甲基曲馬多（即M1代謝產物）因其200倍於（+）-曲馬多的μ-受體親和性，以及9小時的半衰期（曲馬多只有6小時），最為重要。6%的人群會顯示出CYP2D6高活性， 對他們來說鎮痛效應會有所增強。肝代謝II相酶使代謝物產生水溶性並排泄到腎。因此對腎臟及肝臟功能損傷的患者應減量服藥。

副作用

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最常見的藥物不良反應是反胃，嘔吐，出汗及便秘。倦睡也是不良反應之一，儘管沒有阿片類那麼強烈，而阿片類常見的副作用呼吸抑制，卻在臨床上不常見。曲馬多會降低癲癇的發作閾。當與SSRI、三環抗抑鬱藥同時服用，或是給患有癲癇的患者服藥，癲癇的發作閾會大幅降低。一旦發作，常會引起強直陣攣性發作。需要抗凝血治療的患者服用華法林時需減量，以避免出血。此外，慢性阿片類給藥可能引發免疫耐受 [19]，或是對認知功能和人格的不利影響。[20]

懷孕和哺乳期

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曲馬多在FDA妊娠期用藥分類規定上是C等級，即動物實驗中發現可能對胎畜有害，在人類尚缺乏有關研究。因此只有在「對孕婦的益處大於對胎兒的危害」下使用。[21]

曲馬多也不推薦給進入哺乳期的孕婦使用，因為藥物會進入乳汁。[21] 不過，進入乳汁的藥量畢竟很少，孕婦按規定劑量是可以服用的。[22]

依賴性

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生理依賴性及戒除

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曲馬多會造成生理依賴和戒除綜合症。[23] 曲馬多會引發典型和非典型的戒癮症狀。非典型戒癮效應很有可能與曲馬多的血清素和去甲腎上腺素重吸收效應有關。其症狀包括，焦慮，煩躁，麻痹，發汗和心悸。生理依賴於止痛藥的患者最好有規律地服藥以防止斷癮症狀發作以及當停服曲馬多時，會與劑量，服藥時間及身體狀況影響到患者的停藥期。[24][25][26][27]

精神依賴性和藥品濫用

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有些人對曲馬多的依賴性持有爭議。Grünenthal公司已將曲馬多升格為比傳統阿片類較低成癮性的阿片類藥物，聲稱臨床試驗中只有極少證據證明其依賴性。他們給出的解釋是M1代謝物的μ-阿片受體活性和去甲腎上腺素重吸收效應抑制了依賴性。

研究表明患者不太會像濫用一般的NSAID一樣濫用曲馬多。儘管如此，此藥還是會引起依賴作用，只是劑量更大，時間更久。[28] 不過，這是在未考慮到曲馬多並未作為管制藥品而像其他阿片類藥物被限制使用的情況下的估計。對於美國、澳大利亞等國，都只是把曲馬多作為處方藥而不是管制用藥。

一項針對不同藥物的對照研究發現，"在人群中12個月內濫用了至少1次下列藥物的比例分別為，NSAID為2.5%，曲馬多為2.7%，氫可酮為4.9%。當考慮到一次以上的相關性後，濫用率為，NSAID是0.5%，曲馬多0.7%，氫可酮1.2% 。因此研究結果表明慢性神經疼人群濫用／依賴性的泛濫程度（主要是女性），曲馬多和NSAID相當，並遠低於氫可酮。"這意味着曲馬多的濫用度與一般的NSAID（如布洛芬）相當。[29]

曲馬多因其高劑量造成癲癇的高發性，用於醫療以外的用途會非常危險。[30] 曲馬多雖然可與μ-阿片受體作用，但作用強度遠不及其他阿片類（因此不易上癮）。[31] 曲馬多的某些副作用如噁心，眩暈等從某種程度上來說會減少藥物濫用程度。[32] 曲馬多也可用於緩解戒除更易上癮的阿片類時的斷癮症狀，而且較易減量（戒除）。[29] 該藥對睡眠形態也有影響，高劑量會阻礙睡眠。[33]

動物治療

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曲馬多是最可靠最有效的獸類止痛藥之一。該藥會產生溫和的抗焦慮效果。曲馬多可用於解除貓狗的疼痛。這在獸醫學上很有用處、因為許多常用的NSAID對動物毒性很高。

動物使用曲馬多時，會造成副作用。最常見的有：便秘，肚子痛，心率降低等。如果藥物過量，則會造成精神狀態變化，針尖樣瞳孔和癲癇發作。若發生上述事件，獸醫應該及時更變治療方案。若患有一些已知的禁忌症需改用其他藥物。曲馬多不能與丙炔苯丙胺或其他精神類藥物如血清素重吸收抑制劑，三環抗抑鬱藥或單胺氧化酶抑制劑一同服用。對於動物，曲馬多由肝和腎排出體外。患有這些器官疾病的動物應控制劑量，在獸醫的指導下使用。

曲馬多對於動物的劑量和給藥如下：對於狗，初次服藥為一次1-2 mg/kg，每天兩次；對於貓，一次2-4 mg/kg，一天兩次。

法律狀態

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與大多數阿片類不同，曲馬多並非是管制類藥物，而是處方藥。在某些國家，複方製劑的曲馬多甚至是非處方藥。[34] 瑞典於2008年五月將曲馬多列入管制類藥品。 [3] Archive.is的存檔，存檔日期2012-08-04 中國國家食品藥品監督管理局於2007年10月11日發佈的《精神藥品品種目錄（2007年版）》中，將曲馬多升格為第二類精神藥品，並加強對其監管力度。[35][36]

參考資料

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外部連結

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