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狂犬病

传染病
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狂犬病（又称疯狗症，拉丁语：rabies，意为“疯狂”）是一种由狂犬病病毒引起的人畜共患病，可于恒温动物身上造成严重脑炎[1]。对于没有接受疫苗免疫的感染者，当神经症状出现后，结果几乎总是死亡，无论治疗与否或程度如何。但对于有狂犬病暴露风险者，只要及时接种疫苗或使用狂犬病免疫球蛋白，一般都能诱发身体产生足够的免疫力从而消灭狂犬病毒[1]。狂犬病的早期症状包括发烧与伤口的刺痛感[1]，稍后则可能会出现暴力行为、不可自制的兴奋感、恐水症、部分肢体瘫痪、意识混乱或丧失知觉（英语：unconsciousness）[1][5][6][7]。狂犬病自染病到病发的时间为一至三个月，但长可长至一年，短可短到一周内[1]，发病时间取决于病毒沿着周围神经进犯到中枢神经系统的距离[8]。狂犬病患者发病后存活率极低，仅有少数狂犬病发病人能在接受密集的密尔沃基疗法后生存，截至2016年，公认只有14人在出现症状后在狂犬病感染中幸存下来[9][10]。狂犬病每年在全世界造成约59,000人死亡[11][12]，其中约40%发生在15岁以下的儿童[11]。

狂犬病
一只正处于狂犬病末期的狗（麻痹阶段）。
症状发热、恐水症、意识混乱、流涎、幻觉、睡眠障碍、瘫痪、昏迷[1][2]
类型中枢神经系统病毒性疾病[*]、Lyssavirus infection[*]、病毒感染、Rhabdoviridae infectious disease[*]
病因狂犬病病毒、澳洲蝙蝠丽沙病毒（英语：Australian bat lyssavirus）[3]
诊断方法典型症状、脑脊液病毒载量及抗体检测
预防狂犬病疫苗、动物防疫、狂犬病免疫球蛋白（英语：rabies immunoglobulin）[1]
治疗支持性护理
预后症状发作后几乎100%致死[1]
患病率与死亡数基本一致[4]
死亡数全球每年约59000[4]
分类和外部资源
医学专科感染科（英语：Infectious disease (medical specialty)）
ICD-111C82
ICD-9-CM071
DiseasesDB11148
MedlinePlus001334
eMedicine220967
Orphanet770
[编辑此条目的维基数据]

狂犬病通常由其他动物传染给人类，被染病动物或患病者抓伤或咬伤都可能感染[1]，染病动物的唾液在与其他动物或人类的黏膜接触时也具有传染力。哺乳动物中，灵长目、食肉目、翼手目等都可能染病，如人、猫、狗、雪貂、鼬獾、貉、浣熊、臭鼬、狐狸、狼、熊、蝙蝠还有马[13]。大多数的人类狂犬病案例都是被染病犬只咬伤（>99% )[1][14]，尤其在非洲国家及印度等第三世界国家。在美国等发达的国家，因为犬只普遍接受疫苗及流浪动物控管，因此蝙蝠则是最常见的狂犬病原因（狗造成的案例<5%）。啮齿目动物如松鼠、花栗鼠及天竺鼠等极少感染狂犬病（除海狸外），故被啮齿动物如鼠咬伤后应寻求专业建议，经评估后决定是否要注射狂犬病的疫苗。

狂犬病有多于95%发生在亚洲与非洲的发展中与未开发国家，死亡病例绝大多数（99%）由狗引起[11]。除了南极洲外，狂犬病遍布世界其他六大洲中的150馀个国家[1]。有三十亿人居住在仍有狂犬病的国家中[1]。在欧美等发达国家，狂犬病已经很少见，其中日本自20世纪50年代以来从来没有本土病例。动物管制与疫苗施打计划使得许多地区的犬只感染狂犬病风险下降[1]。对于感染狂犬病高风险者，一般建议在暴露于危险前施打疫苗。高风险者包括工作需要与蝙蝠接触者或长期在狂犬病盛行的国家工作者[1]。针对已经暴露狂犬病的患者，狂犬病疫苗与狂犬病抗体都能在症状出现前阻止疾病的继续恶化[1]。被动物咬伤后以清水、肥皂、优碘、或人体用清洁剂清洗伤处十五分钟或许可杀死病毒，并在某种程度上有效防止病毒传播[1]。

病原体

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显微镜下的无数狂犬病病毒粒子（小暗灰色棒状粒子）和内基小体（Negri bodies）
主条目：狂犬病病毒

导致狂犬病的病原体是弹状病毒科狂犬病病毒属的狂犬病病毒（Rabies Virus）。

狂犬病病毒对热、紫外线、日光、干燥的抵抗力较弱，也易被强酸、强碱、甲醛、碘、乙酸、乙醚、肥皂水及离子型和非离子型去污剂灭活[15][16]。

病理

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狂犬病病毒进入人体后首先侵染肌细胞或者皮肤细胞，并在其中渡过潜伏期，而后通过肌细胞、皮肤细胞和神经细胞之间的乙酰胆碱受体进入神经细胞，沿神经细胞的轴突缓慢上行，上行到脊髓，进而入脑，并不沿血液扩散。病毒在脑内感染海马区、小脑、脑干乃至整个中枢神经系统，并在灰质大量复制，沿周围神经下行到达唾液腺、角膜、鼻黏膜、肺、皮肤等部位。狂犬病病毒对宿主主要的损害来自内基小体（Negri bodies），即为其废弃的蛋白质外壳在细胞内聚集形成的嗜酸性颗粒，内基小体广泛分布在患者的中枢神经细胞中，也是本疾病实验室诊断的一个指标。

狂犬病病毒在周围神经组织里的平均移动速率是3mm/h，上行到中枢神经组织（脑-脊髓）后可在一天内繁殖扩散到整个中枢神经组织内。因此，伤口离脑-脊髓越远，潜伏期就越长，疫苗就越有可能及时生效从而有效预防狂犬病发作。

传播

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包括人类在内的所有温血动物都可能感染狂犬病病毒并出现症状。1884年，鸟类首次人工感染狂犬病；然而，受感染的鸟类即使不是完全没有症状，也基本上是无症状的，并且会康复[17]。

该病毒还适应在变温动物的细胞中生长[18][19]大多数动物都可能被病毒感染，并将疾病传染给人类。在全球范围内，大约 99% 的人类狂犬病病例来自犬[11]。该病毒通常存在于有症状的狂犬病动物的神经和唾液中,[20][21]感染途径通常是通过咬伤。在许多情况下，受感染的动物具有特别的攻击性，可能会无端攻击，并表现出其他异常行为[20][21]。在典型感染后，病毒进入周围神经系统，然后它沿着传出神经逆行到中枢神经系统[22]。在这个阶段，病毒不容易在宿主内检测到，疫苗接种仍可赋予细胞介导的免疫力以防止有症状的狂犬病。当病毒到达大脑时，它会迅速引起脑炎，即前驱期，这是症状的开始。一旦患者出现症状，治疗几乎不会有效，死亡率超过 99%。狂犬病也可能使脊髓发炎，导致横贯性脊髓炎[23][24]。

虽然理论上感染狂犬病的人有可能通过咬人将其传播给他人，但从未记录过此类病例，因为感染者通常会住院并采取必要的预防措施。狂犬病的少数人传人个案曾出现于器官移植或黏膜传播。2004年在美国一个未诊断为狂犬病的患者过世之后捐献内脏，获得捐献的四个人因狂犬病身亡[25]。2013年美国研究人员表示，一宗罕见的人类感染浣熊狂犬病病例，造成美国一名肾脏捐赠者在2011年死亡，他的器官移植接受者也在18个月后病发身亡[26][27]。2015年中国湖南报告了 1 例通过器官捐赠传播狂犬病的病例，一名先前健康的 2 岁患者因出现发烧、失眠和情绪激动而被送往医院。第13天确诊病毒性脑炎，怀疑狂犬病。然而，对血清样本进行的狂犬病病毒抗体检测结果为阴性，尽管临床工作人员对此表示怀疑，但遗体仍可用于捐赠。捐赠者的肾脏和肝脏被移植到另外两名患者身上，他们最终死于狂犬病[28]。此外，2013年，中国一名男子在吮吸被流浪狗咬伤的儿子的伤口后通过黏膜暴露感染了狂犬病。该男子拒绝暴露后预防并发病死亡;儿子接受了预防并幸存下来[29]。

临床表现

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狂犬病患者

潜伏期

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潜伏期通常为1-2月，但时间变化大，在记录中曾出现4天到数年不等[30]，但目前WHO认可的狂犬病的潜伏期不超过1年[11]。此时病毒在伤口处肌肉内繁殖，时间视其肌肉与中枢神经的距离，以及病毒的感染量、视伤口溃烂程度、免疫力等因素而定。潜伏期中感染者没有任何症状，也不具传染性[8][31]。在此阶段的治疗最有效，可以透过注射疫苗来治疗[注 1]。

初期（前驱期，持续2至10日）

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大多数患者出现非专一性的症状[32]，包括全身不适、发烧、四肢无力、疲倦乏力、不安、恶心、 食欲不振等，对疼痛、声音、光线等等外界刺激敏感，咽喉出现紧缩感。由于病毒在伤口附近大量繁殖而造成周围神经刺激，因而感到伤口附近有麻木、发痒、刺痛或虫类爬行的感觉。此阶段是病毒从周边神经转移至中枢神经的过渡期。[30]

中期（痉挛期，约持续1至3日）

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狂犬病患者表现出恐水症

此时病毒在中枢神经内大量繁殖，造成破坏，原先各种症状转趋强烈、明显，且出现严重痉挛。患者开始精神错乱而出现幻觉、谵妄、幻听等等症状，同时对于光、声音、水、风等外界刺激的反应变得更加激烈，其中对水的反应最剧烈[32]。因迷走神经核、舌咽神经核及舌下神经核受损，引起呼吸道的保护性反射[30]，呼吸肌、吞咽肌痉挛而出现恐水、吞咽及呼吸困难等症状，并可能持续5分钟[30]。由于恐水是多数患者都会出现的症状，该表现为确认罹患狂犬病与否的重要症状之一，也因此狂犬病在其历史上也偶被称为恐水症（hydrophobia）[33]。此“恐水”表现相当多元，举凡“喝水”、“流水声”、“看见水”可能导致咽喉肌严重痉挛。

末期（瘫痪期，持续6至18小时）

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症状最终发展为谵妄和昏迷。随痉挛抽搐逐渐停止，病情进入末期。此时患者似乎逐渐趋于安静，少数病人病情出现短暂好转且恢复意识，能配合治疗、简单回答问话、或勉强饮水与进食。疾病似有好转，但意识将很快再陷入模糊，各种瘫痪症状逐步出现，包括“颜面瘫痪”、“腹壁反射、提睾反射、膝跃反射”等生理反射消失的症状也会出现。此时病患迅速陷入昏迷，呼吸逐渐减弱、不规则，出现大量“痰音”。脉搏逐步减弱、不规则，甚至无法测得。心跳减缓、心率混乱且血压逐步下降。皮肤失去血色转为湿冷并出现花纹且指端青灰。死亡通常发生在出现症状后的 2 到 10 天。一旦出现症状，即使在重症监护下，存活率也几乎是未知的[34]。

诊断

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狂犬病可能难以诊断，因为在早期阶段，它很容易与其他疾病，甚至是简单的攻击性气质相混淆[35]。诊断狂犬病的“黄金标准”是荧光抗体测试 (FAT)，这是一种免疫组织化学程序，该标准由世界卫生组织 (WHO) 推荐[36]。FAT 依赖于检测分子（通常是异硫氰酸荧光素）与狂犬病特异性抗体偶联形成结合物的能力以结合狂犬病抗原并可以使用荧光显微镜技术观察狂犬病抗原。这种对样品的显微分析是唯一能够在短时间内以较低成本鉴定狂犬病病毒特异性抗原的直接方法，且与宿主的地理来源和状态无关。

RT-PCR检测被证明是用于常规诊断目的的一种足够敏感的特异性工具，可以从病人死后采集的脑组织样本中可靠地做出诊断。也可以通过唾液、尿液和脑脊液样本进行诊断，但这不如脑样本敏感或可靠[37]。

观察脑组织样本中是否存在一种特异性脑包涵体（内基小体）也可100%诊断为狂犬病感染，但仅在大约80%的病例中发现[13]。

预防和治疗

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现代医学的预防和治疗

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彻底清洗伤口

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在接触后，立即用消毒剂充分清洗伤口，如双氧水、碘基消毒剂、0.1%新洁尔灭，或20%肥皂水，迫不得已的时候甚至只用清水洗涤也有意义，需要彻底冲洗和清洗伤口15分钟以上。但是注意不要用嘴吸伤口，因为口腔中的微小破损可能拉近狂犬病毒与脑的距离。（参见前面关于病理部分的描述。）较深伤口冲洗时，用注射器伸入伤口深部进行灌注清洗，做到全面彻底，再用75%乙醇消毒，继之用浓碘酊涂擦。局部伤口处理愈早愈好，即使延迟1、2天甚至3、4天也不应忽视局部处理，此时如果伤口已结痂，也应将结痂去掉后按上法处理[38][39]。

发病前的预防

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参见：病毒血症
 
发明狂犬病疫苗的路易·巴斯得（Louis Pasteur）

发病前预防狂犬病，也就是使用狂犬病疫苗，力图在狂犬病病毒破坏人的中枢神经之前激发免疫系统产生足够的抗体。狂犬病疫苗于1885年由路易·巴斯德发明，他在一个被患狂犬病的狼咬伤的9岁儿童身上试用成功，这项成果被誉为“科学纪录中最杰出的一项”。狂犬病疫苗的制备方法有利用动物脑组织培养或人体双倍体细胞疫苗(HDCV（英语：Rabies vaccine#Modern vaccines）)，利用动物脑组织生产的疫苗价格便宜，但人体免疫反应较大，可能引发脑炎；而狂犬病病毒抗血清通常是用被感染后痊愈的马或羊的血液制备的。

接种疫苗的最佳时间是在被咬伤后24小时之内（越快越好），因为一般来说，狂犬病疫苗诱发淋巴B细胞产生抗体的速度快过狂犬病毒繁殖和破坏的速度，所以即使病毒已经入侵，于发作前接种仍然有效。为了谨慎起见，一般医师会额外使用抗病毒血清浸润伤口周围或者注射，尽可能的减少体内狂犬病毒的数量，为免疫系统争取足够长的响应时间。但是如果使用抗毒血清的话，有必要加大疫苗的用量，以避免抗毒血清降低疫苗的效果。因为血清不论是对病毒还是疫苗都会无差别地形成“抗体-抗原”合体，进而失去对记忆B细胞及T细胞的免疫反应能力。如病毒已入侵中枢神经而发病后，即使接受被动免疫也很难挽回生命，因为免疫细胞较少进入中枢神经组织（血脑屏障的阻隔所致）。

根据与疑患狂犬病动物接触的严重程度，推荐的接触后预防措施如下（见表）：[40]

接触类型 与疑患狂犬病动物的接触类型 接触后预防措施
I 触摸或饲喂动物，动物舔触处的皮肤完整 无
II 轻咬裸露皮肤，或无出血的轻微抓伤或擦伤 立即接种疫苗并对伤口进行局部处理
III 一处或多处穿透性皮肤咬伤或抓伤，动物舔触处的皮肤有破损；动物舔触处的粘膜被唾液污染；与蝙蝠有接触。 立即接种疫苗并注射狂犬病免疫球蛋白；对伤口进行局部处理

所有II类和III类接触在经过评估认为具有狂犬病危险时，就需要采取接触后预防措施。具有狂犬病危险的情况有：

  • 咬人哺乳动物为已知的狂犬病贮主或媒介种属；
  • 接触发生在仍有狂犬病的地区；
  • 动物看起来有病或表现反常；
  • 伤口或粘膜受到动物唾液的污染；
  • 发生无端咬人情况；
  • 动物没有接种疫苗。

10日观察法

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每百万人口中因狂犬病死亡的人数(2012)
  0
  1
  2–4
  5–9
  10–17
  18–69
 
绿色为非狂犬病疫区(2013)
10日观察法的方法适用于非狂犬病疫区，但在接触后仍要立即开始预防措施。如果伤人动物在10日观察期内保持健康，或经可靠的实验室使用恰当诊断技术证明该动物未患狂犬病，则可以终止免疫接种。 世界卫生组织及美国美国疾病控制与预防中心均推荐10日观察法，但也同时明确指出：[41]
  • 10日观察法仅限于家养的犬、猫和雪貂，且伤人动物需有2次明确记载有效的狂犬病疫苗免疫接种史；
  • 10日观察法要考虑众多因素，如：接触地区的动物狂犬病流行病学、伤口类型、伤口严重程度、伤人动物的临床表现及其免疫接种状况、伤人动物进行隔离观察的可能性以及实验室诊断的可获及性等。
  • 接触后预防处置应立即开始，如有可能，应对可疑动物进行识别，隔离观察（外观健康的犬或猫）或安乐死后进行实验室检测，在等待实验室结果或观察期内，应继续进行疫苗的接触后预防接种。
“十日观察法”在中国大陆地区推广难度较大，主要难度就在于可操作性方面上。在发达国家的犬类接种率超过75%，发达国家部分地区属于非狂犬病疫区。而中国犬类的接种率较低，属于狂犬病疫区。尤其在中国大陆农村地区许多野狗处于无人看管状态，伤人动物无法确定是否接种过疫苗，同时伤人动物在逃跑后难以抓捕进行10日观察[42]。

发病后的治疗

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一旦发病，须将患者隔离在光线较暗和噪音小的地方；不能接受现场探视，只有参与治疗的专业人员才能进入，并穿着个人防护设备 (PPE)[43]。如不涉及诱导昏迷等特殊治疗，狂犬病在发病后仅能进行姑息治疗和支持性护理：鼻饲、补水、控制电解质和酸碱紊乱；在交感神经过度活跃时使用β-受体阻滞剂[43]。在重症监护下，患者的存活时间可一定程度被延长。

诱导昏迷
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主条目：密尔沃基疗法

2004年，美国少女Jeanna Giese 在未接种疫苗而狂犬病发的情况下得以幸存。她的医生（Willoughby）在她病发之初使她进入一种“诱导昏迷”状态，并使用了氯胺酮，咪达唑仑，利巴韦林（病毒唑）和金刚烷胺。这种治疗方法基于以下假设，即狂犬病的危害是由大脑暂时性功能障碍引起的，通过诱导产生的脑功能暂时性部分停止，可以避免这种损害，保护大脑免受破坏，同时也给免疫系统时间战胜病毒。在31天的隔离和76天的住院治疗后，Giese得以出院[44]。除了无法走路和保持平衡，她保留了其他所有高级别的脑功能[45]。在Radiolab的播客片断中，Giese回忆道，“我不得不学习如何站立，走路，转身，移动我的脚趾。在狂犬病后，我真的成为一个新出生的婴儿，不能做任何事情。我不得不重新学习一切…虽然我知道该怎么做，但我的身体却无法配合。这在心理上严重影响到我，你知道的，我还在恢复之中。”[46]

对Giese的治疗方案，之后被称为“密尔沃基疗法”，并发展出不使用利巴韦林的新版本。在使用第一版治疗的25个病例中，有2人得以幸存。而使用修订版治疗的10个病例中，又有2人得以幸存[47]。研究表明麻醉药物氯胺酮有抑制大鼠体内狂犬病病毒的作用[48]，并且在密尔沃基疗法中被使用。

2008年4月10日，在哥伦比亚的卡利，狂犬病发的11岁男孩在诱导昏迷治疗后幸存，并且没有明显的脑损伤[49]。

2011年6月12日，在美国加州洪堡县，8岁的女孩Precious Reynolds，成为世界上第三个，也是美国第二个被报导在未接受PEP（暴露后预防）而狂犬病发后恢复的案例[50]。

犬只狂犬病传播控制方法

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以下整理自世界卫生组织WHO的狂犬病谘询报告：[51]

控制犬只狂犬病的国家性方针

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感染狂犬病的狗，可见唾液从嘴流出。

在北美、西欧、日本、南美许多区域已经证明狂犬病是可以被消灭的，开发出可提供持续性免疫力的动物疫苗[来源请求]及大规模的疫苗注射接种工作为控制狂犬病的主要方式，除预防接种外，辅以移除流行区中的流浪动物亦有助于提升疫苗接种工作效率。

对于控制狂犬病，世卫组织主张以2004年10月在日内瓦举行的狂犬病专家磋商会的建议作为应对方针：

  • 单纯的全面无差别扑杀犬只不一定是控制狂犬病的最佳方式，且可能会引起争议。大规模接种疫苗，并同时针对无主犬只(无施打疫苗)进行安乐死可能是更为人道的作法。[52]。
  • 大规模的疫苗接种一直是控制狂犬病有效的手段之一。较高（大于70%）的疫苗覆盖率可以通过教育活动、跨部门合作、社区参与等措施实现[53]。
  • 狂犬病监测活动是执行控制计划的基础。相关疑似病例的报告非常重要，因为它能为管理潜在风险人群提供建议，也能让兽医在与疑似感染的动物接触时采取适当措施[54]。
  • 为控制狂犬病，各级卫生部门应当全力合作，并将狂犬病与结核病和疟疾等疾病等同对待，以提高人力物力效率[55]。

大规模疫苗接种

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  • 当1980年代开始在拉丁美洲进行通常为期一周的大规模疫苗接种，预防注射犬只可达到45万头，疫苗接种率达80％，明显使得犬只及人的狂犬病发生率下降，证明系统性大规模预防注射为控制犬只狂犬病最有效的措施；至于无人区的野生动物或有较多无主犬猫区域，疫苗接种可透过投喂口服狂犬病疫苗的诱饵达成，但口服疫苗为活毒疫苗，投放区必须考虑人类活动频度，风险性及投放疫苗的经济效益，且不建议使用活毒疫苗做为大规模预防用。[来源请求]
  • 瑞士通过投放疫苗食饵而成功根绝狂犬病。科学家在鸡头中渗入减毒活疫苗，再投放到瑞士阿尔卑斯山脉，让当地狂犬病的主要宿主——狐狸食用。狐狸吃下这些鸡头后，减毒活疫苗会诱导狐狸体内产生抗体，进而对狂犬病免疫，因此成功使当地的狂犬病绝迹[56]。

历史

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狂犬病早在数千年前就已为人所知，狂犬病的第一个书面记录是大约在西元前两千年的伊施嫩纳法典，该法典规定，如果狗出现狂犬病症状，其饲主必须不让他咬人，一旦有人被咬，饲主将被罚款。[57]

在古希腊，狂犬病被认为是由狂怒之神丽沙（英语：Lyssa）引起的，因此弹状病毒科下包含狂犬病毒的属被命名为丽沙病毒属[58]。

据葛洪《肘后方》【治卒为犬所咬毒方第五十四】，东晋时有狂犬病的记录：“及寻常，忽鼻头燥，眼赤不食。避人藏身，皆欲发狂。”“杀所咬犬，取脑敷之，后不复发。”

  •  
    描绘了两名患有狂犬病的僧侣被带到特雷纳的圣玛丽面前。[59]
  •  
    一张中世纪的木刻版画，描绘了一只狂犬病犬。
  •  
    中世纪时期的阿拉伯对开本，描绘了一条疯狗咬人的画面。大约1224年。


注释

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  1. ^ 称作post-exposure aphylaxis（暴露后预防）。由于其潜伏期长，患者通常能在发病前产生足够的细胞免疫反应应付，因此是目前唯一能透过事后注射预防的疾病。

参考文献

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外部链接

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